Hygiene

Burkholderia cepacia auf der Intensivstation

Immer wieder gibt es Rückrufaktionen von medizinischen Präparaten wegen B. cepacia

Von Doris Uhl

Vor wenigen Wochen wurden zuerst in Deutschland eine Charge von Wick Sinex® Schnupfenspray zurückgerufen, wenige Tage später alle Chargen von Doreperol® Mundspülung und Mundspray. Verantwortlich war eine potenzielle Verunreinigung mit dem gramnegativen Bakterium B. cepacia, das bei Patienten mit zystischer Fibrose oder einer Immunschwäche zu einer schweren Pneumonie führen kann. In einer norddeutschen Klinik war es bei Kontrollen auf einer Intensivstation gefunden worden. Als Keimquelle wurde eine Doreperol®-Mundspüllösung ausgemacht. Der Hersteller hat inzwischen Konsequenzen gezogen und den Doreperol®-Vertrieb in der jetzigen Zusammensetzung eingestellt.

Beim Burkholderia cepacia complex handelt es sich um gramnegative Keime, die ubiquitär vorhanden sind und sich vor allem im Grundwasser und feuchten Erdböden finden. Für Gesunde stellt dieses Bakterium keine Gefahr dar. Doch bei Patienten mit schweren Atemwegerkrankungen wie beispielsweise mit zystischer Fibrose oder auch für immunsupprimierte Patienten kann er zu schweren Lungenentzündungen führen. Werden diese Bakterien insbesondere auf Intensivstationen identifiziert, beginnt die Suche nach einer Infektionsquelle. Wegen der weiten Verbreitung von B. cepacia kommen die unterschiedlichsten Quellen infrage. Geräte, Handschuhe und Hände können ebenso kontaminiert sein wie Ultraschallgel, Antiseptika wie im Fall von Doreperol® oder Nasensprays. Kurz vor dem Rückruf von Doreperol® waren auch Chargen von Wick Sinex® Schnupfenspray wegen einer B.-cepacia -Kontamination zurückgerufen worden. Neben Oxymetazolin als Wirkstoff findet sich hier Chlorhexidin als Konservierungsmittel. Procter & Gamble, Hersteller der Wick-Produktreihe, betont, dass der Rückruf von Wick Sinex® Schnupfenspray eine Vorsorgemaßnahme gewesen sei, nachdem in Rückstellmustern bei einer geringen Zahl B. cepacia gefunden worden war. Es sei niemand zu Schaden gekommen (s. Stellungnahme Procter&Gamble). In einem anderen Fall war in einer Schweizer Klinik für Intensivmedizin eine Häufung von B. cepacia aufgefallen. Als Infektionsquellen wurden ein kontaminiertes Ultraschallgel sowie zwei kontaminierte Chlorhexidin-haltige Antiseptika ausgemacht. Bei den Antiseptika handelte es sich um eine Mundspüllösung sowie eine Lösung, die zur Schleimhautdesinfektion bei Einlage transurethraler Blasenkatheter diente. Beide Produkte waren in der klinikeigenen Spitalapotheke hergestellt worden.

Die kosmetischen Produkte Doreperol® Mundspüllösung und Mundspray enthalten Hexetidin (100 mg/100 ml) und Cetylpyridiniumchlorid (12,5 mg/100 ml). Hexetidin wirkt gegen grampositive und gramnegative Keime sowie Sprosspilze der Candida-Gruppe. Allerdings reagieren gramnegative Keime deutlich weniger empfindlich als grampositive, oft sind sie resistent oder es werden 10-fach höhere minimale Hemmkonzentrationen benötigt. Auch Cetylpyridiniumchlorid ist sehr gut gegen grampositive Bakterien wirksam, aber weniger gut gegen gramnegative.

Mit Chlorhexidin wird ein breites Spektrum von grampositiven und gramnegativen Bakterien erfasst, allerdings ist die Wirkung gegenüber einigen gramnegativen Bakterien wie Proteus- und Pseudomonas -Arten gering.

Die schlechte Erfassung von gramnegativen Keimen und Resistenzen von B. cepacia gegenüber den in den Antiseptika enthaltenen Substanzen erklären, warum B. cepacia dort überleben kann.

Problem Multiresistenz

Gefürchtet ist B. cepacia vor allem auch deshalb, weil es ein multiresistentes Bakterium ist, das unter anderem Penicillin metabolisieren kann. Es ist darüber hinaus resistent gegen Ticarcillin/Clavulansäure, alle Aminoglykoside und manche Spezies weist eine intermediäre Empfindlichkeit gegenüber Ciprofloxacin auf.

Im Rahmen einer routinemäßigen Untersuchung in der Klinik war B. cepacia nachgewiesen worden. Bei der Suche nach der Infektionsquelle konnte B. cepacia in signifikanter Höhe aus einer unverschlossenen Doreperol® - Mundspüllösung isoliert werden. Dadurch wurde die Rückrufaktion der Doreperol® -Präparate ausgelöst.

Wie wird getestet?

Chlorhexidin und Hexetidin sind in vielen Mundspüllösungen enthalten, oft sind sie als Pflegeprodukte im Handel und unterliegen damit der Kosmetikverordnung. In höheren Konzentrationen ist eine Zulassung als Arzneimittel notwendig. So handelt es sich bei Chlorhexamed Mundspüllösung (0,2%ige Chlorhexidin-Lösung) um ein Arzneimittel, die Chlorhexamed® Zahnfleischschutz Mundspüllösung ist ein Kosmetikum und enthält 0,06% Chlorhexidin und 250 ppm Fluorid. Wir haben bei verschiedenen Herstellern nachgefragt, wie sie vor dem Hintergrund des häufigen Einsatzes solcher Mundspüllösungen auf Intensivstationen sicherstellen, dass ein keimfreies Produkt in den Markt kommt. Konkret wollten wir wissen, ob und wie auf gramnegative Problemkeime, speziell auf B. cepacia getestet wird und ob unterschiedliche Qualitätsmaßstäbe bei Kosmetikprodukten und Arzneimitteln angelegt werden. GlaxoSmithKline, Hersteller der Chlorhexamed® -Produktlinie erklärte dazu, dass sie an alle ihre Produkte den gleichen Qualitätsmaßstab legen.

Keine Sterilprodukte

Allerdings handele es sich nicht um Sterilprodukte im eigentlichen Sinne, da nach der Herstellung keine Sterilisation durchgeführt wird, so GlaxoSmithKline. Zum Keimwachstum im Produkt würden aber die geforderten Konservierungsbelastungstests gemäß Eur. Pharm. 5.1.3 vorgenommen. Diese Tests würden mit den Testkeimen E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus und Candida albicans durchgeführt, wobei die Reduktion der Keimzahl um zwei log-Stufen in zwei Tagen und drei log-Stufen in sieben Tagen eingehalten werde.

Bei der Herstellung der arzneilichen Chlorhexamed® Mundspül-Lösungen werden gemäß European Pharmacopoe bei jeder Charge mikrobiologische Tests auf folgende Keime/Keimgruppen durchgeführt:

  • Total Aerobic Microbial Count
  • Total Combined Yeast/Mould Count
  • Pseudomonas aeruginosa
  • Staphylococcus aureus

Bei Überschreitung der Grenzwerte (100 Keime/g) müsse gemäß Eur. Pharm. der wachsende Keim identifiziert werden. B. cepacia würde dadurch beim Test auf Pseudomonas aeruginosa mit erfasst werden.

Auch die Firma Medice, die sich für Doreperol® verantwortlich zeichnet, verweist im Zusammenhang zu Maßnahmen innerhalb der Qualitätskontrolle auf das Europäische Arzneibuch. Geprüft werde nach Kapitel 5.1.4. Dort sind für Zubereitungen zur Anwendung in der Mundhöhle Gesamtkeimzahlen für Bakterien und Pilze sowie zusätzliche Limits für spezifische Keime genannt. Bis zum Rückruf von Doreperol® sei nicht explizit auf B. cepacia geprüft worden. Eine solche Prüfung sei in der genannten Monographie auch nicht explizit vorgeschrieben. Auf Grundlage der aktuellen Risikoabschätzung habe man jedoch den Test auf Abwesenheit von B. cepacia in die Spezifikation aufgenommen.

Problematischer Einsatz auf Intensivstationen

Dass die antiseptische Mundspüllösung Doreperol® auf Intensivstationen zum Einsatz kommt, scheint den Hersteller überrascht zu haben. Aus seiner Sicht kann die Sicherheit der Patienten auf Intensivstationen nur gewährleistet werden, wenn in diesen Bereichen ausschließlich sterile Produkte zum Einsatz kommen. Bei Doreperol® handele es sich aber nicht um ein steriles Produkt und es werde auch als solches weder gekennzeichnet noch ausgegeben. Da nicht sicher auszuschließen sei, dass solche kosmetischen Mundspüllösungen auf Intensivstationen eingesetzt werden, habe man sich entschlossen, den Vertrieb von Doreperol in der jetzigen Zusammensetzung einzustellen (s. Stellungnahme der Firma Medice).

Stellungnahme von Procter & Gamble zum Rückruf von Wick Sinex® Schnupfenspray


Der Nachweis von B. cepacia in den US-Produkten ist bei Routineuntersuchungen erfolgt. Unsere Produkte – dies gilt auch für unsere Zahnpflegeprodukte wie Oral B Mundspülung – werden nach den höchsten Qualitätskriterien produziert. Jede produzierte Charge wird einem routinemäßigen Qualitätstest ab Band unterzogen. Definierte chemische als auch mikrobiologische Spezifikationen müssen dabei eingehalten werden, um eine Freigabe der Produkte zu gewährleisten. Im Falle von OTC-Produkten sind solche Freigabe-Spezifikationen mit den zuständigen Behörden abgestimmt. Neben Untersuchungen zur Produktfreigabe werden Fertigproduktmuster zusätzlich eingelagert, um sie zu einem späteren Zeitpunkt nochmals auf ihre Qualität hin zu testen. Bei einer solchen Routine-Untersuchung der eingelagerten Rückstellmuster sind in einer geringfügigen Anzahl von Packungen des Sinex Nasensprays für den US.-Markt (Chargennummer 9239028831) das Bakterium B. cepacia gefunden worden.

Intensive Untersuchungen zur Ursache sind unverzüglich eingeleitet und inzwischen abgeschlossen worden. Es hat sich dabei bestätigt, dass B. cepacia nur in wenigen Produkten für den US-Markt nachweisbar war. Um eine solche Situation in der Zukunft zu vermeiden, habe wir zusätzliche Qualitätskontrollen in unseren Produktionsablauf eingefügt. Es sei an dieser Stelle nochmals darauf hinzuweisen, dass kein anderes Produkt betroffen war.

Dr. Andrea Riepe, External Relations - Personal Health, Procter & Gamble Service GmbH, Sulzbacher Str. 40, 65823 Schwalbach


Stellungnahme der Firma Medice:

Doreperol®-Vertrieb wird in jetziger Zusammensetzung eingestellt

Am Dienstag, den 24. 11. 2009, hat sich das Unternehmen Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG proaktiv entschlossen, alle im Markt befindlichen Chargen des Kosmetikums Doreperol zurückzurufen. Der Rückruf erfolgte, nachdem in einer geringen Anzahl an Packungen in einer für Deutschland und Luxemburg bestimmten Charge von oreperol® aktiv Mundspray 50 ml (LOT 09001/01) und in zwei Chargen Doreperol aktiv Mundspülung 200 ml (LOT 09002/01, LOT 09003/01) das Bakterium Burkholderia cepacia gefunden wurde.

Alle Chargen wurden sofort nach Bekanntwerden der möglichen Verunreinigung, noch am selben Tag, von Medice gesperrt. Ein Abverkauf erfolgt damit nicht mehr.

Der Rückruf aus dem Markt wurde unmittelbar über die vorgesehenen Kommunikationswege und in enger Abstimmung mit den zuständigen Behörden eingeleitet. Um jedes Risiko in der Verwendung auszuschließen, behandelt Medice das Kosmetikum Doreperol® aktiv dabei wie ein Arzneimittel.

Um den Vorfall möglichst reibungslos aufzuklären, stehen wir in engem Kontakt mit unserem etablierten Auftragshersteller und arbeiten intensiv an der Klärung des Sachverhaltes sowie der Ermittlung der Ursachen.

Die Verunreinigung ist laut bisherigen Erkenntnissen auf die drei genannten Chargen beschränkt. Weitere Chargen sind bisher unauffällig. Eine endgültige Aussage kann hier jedoch erst nach Abschluss der noch ausstehenden Untersuchungen gemacht werden.

Verbraucher, die Doreperol® aktiv Mundspülung und Doreperol® aktiv Mundspray in den letzten sechs Monaten bezogen haben, sollten es nicht benutzen. Sie können Doreperol® aktiv Mundspülung und Doreperol® aktiv Mundspray über ihre Apotheke gegen Erstattung des Kaufpreises zurückgeben. Die Rücknahme erfolgt über das APG-Verfahren (DAZ 2009/49).

Bei einem Produkt, das den Anforderungen an ein Kosmetikum entspricht, ist eine geringfügige Verkeimung nicht auszuschließen. Es kann aufgrund der Zweckbestimmung, der kosmetische Mundspülungen unterliegen, offenbar nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden, dass diese, obwohl es sich nicht um sterile Produkte handelt, bei schwer erkrankten und infektanfälligen Patienten eingesetzt werden. Daher haben wir uns nach einer aktuellen Risikobewertung entschlossen, den weiteren Vertrieb der Doreperol-Produkte in ihrer jetzigen Zusammensetzung einzustellen. Diese Entscheidung ist uns nicht leicht gefallen. Wir prüfen derzeit die möglichen Umstände eines zukünftigen Vertriebs.

Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG, Kuhloweg 37, 58638 Iserlohn


Nachgefragt

Welche Bedeutung hat B. cepacia in der Klinikhygiene? Handelt es sich um einen problematischen Krankenhauskeim? Dazu haben wir den Hygienebeauftragen des Universitätsklinikums Tübingen, Prof. Dr. Peter Heeg, befragt.

DAZ: Ist B. cepacia auch in Ihrer Klinik ein Problem? Wenn ja, wo sehen Sie die Hauptinfektionsquellen?

Heeg: B. cepacia ist als (relativ seltener) nosokomialer Erreger bekannt, der bei Intensivpatienten bzw. immungeschwächten Patienten Infektionen der Atemwege verursacht. Besondere Bedeutung besitzt B. cepacia für Mukoviszidose-Patienten, wo er zu schweren Pneumonien führt. Es handelt sich um einen in der Umwelt im Wasser bzw. in Feuchtbereichen oder auf Pflanzen (Name!) vorkommenden Opportunisten. Eine der Hauptinfektionsquellen ist kontaminiertes (Trink-)Wasser.

DAZ: Welche Antiseptika setzen Sie in Tübingen bei Intensivpatienten beispielsweise zur Mundpflege ein?

Heeg: Als Antiseptika für die Mundpflege verwenden wir Präparate auf der Basis von Octenidin und PVP-Iod. Beide Wirkstoffe sind gegen gramnegative Erreger gut wirksam.

DAZ: B. cepacia kann auch über Geräte übertragen werden. Wie empfindlich ist der Keim gegenüber Flächendesinfektionsmitteln und Sterilisation?

Heeg: B. cepacia entspricht in seiner Empfindlichkeit etwa Pseudomonas aeruginosa. Soweit es sich um gelistete Flächendesinfektionsmittel handelt, sind diese gegen B. cepacia wirksam. Ebenso wird B. cepacia durch Sterilisationsmaßnahmen zuverlässig abgetötet.

DAZ: Herr Prof. Heeg, wir danken Ihnen für das Gespräch!

Prof. Dr. Peter Heeg, Hygienebeauftragter des Universitätsklinikums Tübingen, Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene, Elfriede-Aulhorn-Str. 7, 72076 Tübingen

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