Arzneimittel und Therapie

Nortriptylin und Gabapentin gemeinsam wirkungsvoller

Sowohl Nortriptylin als auch Gabapentin gelten als erste Wahl zur Behandlung neuropathischer Schmerzen. Der Behandlungserfolg der Monotherapie mit den Einzelsubstanzen wird jedoch durch das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen limitiert, so dass in knapp zwei Drittel aller Fälle keine völlige Schmerzreduktion zu erreichen ist. Im Rahmen einer doppelblinden Cross-over-Studie wurde die effektivere Symptomreduktion einer zeitgleichen Kombination von Gabapentin und Nortriptylin im Vergleich zur Monotherapie nachgewiesen.

Die Behandlung von neuropathischen Schmerzen sollte möglichst früh einsetzen. Sowohl Nortriptylin als auch Gabapentin werden als Wirkstoffe der ersten Wahl zur Behandlung neuropathischer Schmerzen unterschiedlicher Genese eingesetzt. Sie eignen sich für die Behandlung während der Frühphase, bevor es zur Ausbildung des Schmerzgedächtnisses mit biologischen, psychologischen und letztlich auch sozialen Folgen kommt. In einer doppelblinden, randomisierten Cross-over-Studie wurde die Effektivität einer zeitgleichen Kombination von Gabapentin und Nortriptylin untersucht. Diese Studie zeigt, dass die Kombination eines Antidepressivums mit einem krampflösenden Mittel zu einer effektiveren Schmerzreduktion führt als die jeweilige Monotherapie mit Gabapentin und Nortriptylin allein (vgl. Tabelle 1). Dabei war die Schmerzreduktion bei Patienten mit diabetisch bedingter Neuropathie signifikant niedriger, bei Post-zoster-Neuralgie-Patienten war der lindernde Effekt nachweisbar, aber nicht signifikant. Möglicherweise war mit lediglich 16 Patienten jedoch die Fallzahl zu klein. Der Einfluss der Kombinationstherapie auf die psychische Stimmung der Patienten war im Vergleich zu Nortriptylin besser. Zu Gabapentin konnte hier allerdings kein signifikanter Unterschied festgestellt werden.

Pharmakologischer Kurzsteckbrief


Gabapentin

Das Antiepileptikum bindet an Untereinheiten der Calciumionen-Kanäle. Dies hat Einfluss auf die Freisetzung von exzitatorischen Aminosäuren der präsynaptischen Neurone.

Nortriptylin

Das trizyklische Antidepressivum blockiert cholinerge und N-methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptoren sowie Natrium-Kanäle und Mono-Amintransportsysteme. Damit wird über verschiedene Angriffspunkte die Schmerzmodulation beeinflusst.

Vorteil der Kombination durch Synergie

Die Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen nach Erreichen der maximal tolerablen Dosis bei vergleichbarer Schmerzreduktion traten aufgrund des synergistischen Effekts bei der Kombination zum Teil in geringerem Umfang auf. Vor allem beim Symptom Schlafstörungen – ein Hauptproblem für Patienten mit neuropathischen Schmerzzuständen – zeigte die Kombination eine deutliche Verbesserung gegenüber der Monotherapie, was sich auch in der Beurteilung der Lebensqualität der Studienteilnehmer widerspiegelte. Hier wurden Aspekte wie generelle Aktivität, Stimmung, Laufen, Arbeitsfähigkeit, soziale Aktivitäten, Schlafqualität und Lebensfreude berücksichtigt.

Typische Nebenwirkungen, die zumeist deutlicher während der Titrationsphase auftraten, sind Mundtrockenheit, Schwindel, Kopfschmerzen, Konzentrationsstörungen, Schläfrigkeit und Erschöpfung. Das Problem der Mundtrockenheit beschrieben beim Erreichen der maximal tolerablen Dosis bei der Einnahme der Kombination von Gabapentin und Nortriptylin jedoch 60% der Teilnehmer. Bei der alleinigen Nortriptylingabe klagten 58% der Patienten über Mundtrockenheit, unter Gabapentin lediglich 17. Auch das Phänomen der Ataxie verstärkt sich bei der Kombinationsgabe – 10% sind betroffen, bei Gabapentin allein 7, bei Nortriptylin lediglich 2%. Die Bildung von Ödemen, begünstigt durch Gabapentin, tritt vergleichbar auch im Rahmen der Kombinationstherapie auf und liegt bei ca. 9%.

Randomisierte Cross-over-Studie

Die kanadische Studie wurde von Gilron et al. über 36 Monate von November 2004 bis Dezember 2007 mit 56 Patienten, entweder mit einer diabetisch bedingten Neuropathie (40) oder einer Post-zoster-Neuralgie (16), durchgeführt (vgl. Tabelle 2). Die durchschnittliche tägliche Schmerzstärke auf einer Skala von 0 bis 10 war während der sechs Monate vor Beginn der Studie ≥ 4.

Ausschlusskriterien für die Teilnahme an der Studie waren unter anderem psychische Erkrankungen, Bluthochdruck, von einer Neuropathie unabhängige Schmerzen vergleichbarer Intensität, neuropathische Zustände zum Beispiel wegen Vitamin-B12 -Mangels oder einer Intoxikation, Sedation oder Ataxie bedingt durch die Einnahme weiterer Arzneimittel.

Auf eine Placebo-Gruppe wurde verzichtet, da die Wirksamkeit der Monotherapien bereits ausreichend belegt ist. Die Probanden wurden deshalb drei medikamentösen Studienarmen zugeordnet, die in einer jeweils unterschiedlichen Reihenfolge während einer Studienphase mit dem trizyklischen Antidepressivum Nortriptylin, einer weiteren mit dem Antiepileptikum Gabapentin und in einer dritten mit der Kombination beider behandelt wurden. Zur Verblindung erhielt jeder Patient gelbe und orangefarbene Kapseln, die entsprechend der Studienphase mit Wirkstoff (400 mg Gabapentin bzw. 10 mg Nortriptylin) und während der Monotherapiephasen teils mit Wirkstoff, teils mit Placebo befüllt waren. Dabei wurde während der jeweils sechswöchigen Studienphasen in den ersten 24 Tagen die individuelle Dosis titriert, zwischen dem 25. und 31. Tag erfolgte die Bestimmung der maximal tolerierten Dosis, danach wurde die Dosis langsam bis zum 35. Tag reduziert. Daran schloss sich eine sechstägige Auswaschphase. Das Durchführen einer Cross-over-Studie ist der relativ geringen Probandenzahl geschuldet. Die Betreuung der Probanden erfolgte durch geschulte Studienschwestern, die zweimal wöchentlich telefonisch nach Schmerzreduktion und Nebenwirkungen fragten sowie die Aufdosierung begleiteten. Letzteres machte es notwendig, die Schwestern über die Zuordnung der Probanden in die jeweilige Studiengruppe zu informieren. Aufgrund des standardisierten Vorgehens schließen die Autoren der Studie eine Beeinflussung der Patienten durch die Schwestern jedoch aus. Die Schmerzbeurteilung wurde mittels der standardisierten Initiative on Methods, Measurement and Pain Assessment in Clinical Trials guidelines (IMMPACT) vorgenommen. Dreimal täglich ermittelten die Probanden die Schmerzintensität auf einer Skala von 0 bis 10. Darüber hinaus beantworteten die Teilnehmer noch einen SF-36-Fragebogen zum generellen Gesundheitszustand, womit insbesondere auch die Schlafqualität erfasst wurde.

Insgesamt schieden während der gesamten Studiendauer elf Patienten wegen Nebenwirkungen, in einem Fall wegen Unwirksamkeit, zudem in zwei Fällen wegen einer zusätzlich aufgetretenen Ischias-Neuralgie bzw. unklarer Herzbeschwerden aus. Ein Proband wurde wegen Nichteinhaltens des Studiendesigns nicht weiter berücksichtigt. Insgesamt haben 45 Patienten alle drei, 47 zwei Studienphasen durchlaufen.


Quelle

Gilron, Ian et al.: Nortriptyline and gabapentin, alone and in combination for neuropathic pain: a double-blind, randomised controlled crossover trial. Lancet, online September 30, 2009 DOI:10.1016/S0140 – 6736 (09)61081 – 3.

Jensen, Troels Staehlin, Finnerup, Nanna Brix: Neuropathic pain treatment: a further step forward. Lancet, online September 30, 2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61205 – 8

Apothekerin Dr. Constanze Schäfer
Tab. 1: Ergebnisse zur Schmerzintensität
Schmerzintensität
Ausgangslage
Gabapentin
Nortriptylin
Kombination von Gabapentin und Nortriptylin
Wirkung nach Erreichen der maximal tolerablen Dosis
tägliche Schmerzintensität (0 – 10)
5,4 (5,0 – 5,8)
3,2 (2,5 – 3,8)
2,9 (2,4 – 3,4)
2,3 (1,8 – 2,8)
stärkster Schmerz in den vergangenen 24 Stunden (0 – 10)
6,3
4,3
4,1
3,2
geringster Schmerz in den vergangenen 24 Stunden (0 – 10)
3,1
2,6
2,1
1,8
Tab. 2: Überblick über die Probanden der Studie
Patienten mit diabetischer Polyneuropathie (40)
Patienten mit Post-Zoster-Neuralgie (16)
Geschlecht
26 m
14 w
9 m
7 w
Alter
61 (53 – 69)
68 (65 – 73)
Hautfarbe
weiß
weiß

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