Arzneimittel und Therapie

Catumaxomab wirkt gegen Krebsstammzellen

Der neue monoklonale Antikörper Catumaxomab (Removab®) ist zur intraperitonealen Behandlung des malignen Aszites bei Patienten mit EpCAM-positiven Karzinomen indiziert, für die keine Standardtherapie zur Verfügung steht oder bei denen diese nicht mehr anwendbar ist.

Trifunktionaler Antikörper Herkömmliche Antikörper besitzen zwei identische spezifische Bindungsregionen und können nur Abwehrzellen der angeborenen Immunabwehr (akzessorische Zellen) aktivieren. Trifunktionale Antikörper wie Catumaxomab besitzen zwei unterschiedliche spezifische Bindungsstellen und können eine Tumorzelle, eine T-Killer-Zelle und mittels spezifischem Fc-Teil eine Abwehrzelle aktivieren, die zur angeborenen Immunabwehr gehört. Resultierend aus dieser simultanen Bindung erfolgt die gegenseitige Stimulierung und Aktivierung von T-Zellen und akzessorischen Zellen. Damit wird eine verstärkte Immunantwort und eine Zerstörung der Krebszellen ermöglicht.

Catumaxomab ist ein trifunktionaler monoklonaler Ratte-Maus-Hybridantikörper, der Krebsstammzellen vernichten kann. Er wird aus einer Ratte-Maus-Hybrid-Hybridom-Zelllinie gewonnen. Catumaxomab ist zur Behandlung von malignem Aszites bei Patienten mit EpCAM-positiven Karzinomen zugelassen, für die keine Standardtherapie zur Verfügung steht oder bei denen diese nicht mehr anwendbar ist. Catumaxomab wird außerdem zur Behandlung verschiedener Krebsarten erprobt, unter anderem von Magen- und Eierstockkrebs.

Maligner Aszites

Als Aszites ("Bauchwassersucht") bezeichnet man die Ansammlung größerer Flüssigkeitsmengen in der Bauchhöhle, die durch ein Ungleichgewicht zwischen Plasmaeinstrom und Abfluss über die Lymphgefäße verursacht wird. Ein maligner Aszites entwickelt sich in 20 bis 50% der Fälle in fortgeschrittenen Stadien der Krebserkrankung, insbesondere bei Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen- und Magenkrebs, sowie bei Tumoren der Brust, Lunge, Uterus und Zervix. Der maligne Aszites ist in der Regel die Folge der Ansiedlung metastasierender Krebszellen in der Bauchhöhle. Die infiltrierenden Tumorzellen stören die normale Flussregulation des Peritonealraums hauptsächlich, indem sie für einen größeren Plasmaeinstrom bei gleichzeitiger Reduktion des Lymphabflusses sorgen.

Symptome eines malignen Aszites sind neben einer Zunahme des Bauchumfangs abdominale Schmerzen sowie Anorexie, die häufig mit Übelkeit und gelegentlich mit Erbrechen einhergeht. Weitere Symptome umfassen Dyspnö, Fatigue und geschwollene Hand- oder Fußgelenke.

Patienten mit malignem Aszites besitzen in der Regel eine äußerst ungünstige Prognose mit einer medianen Überlebenszeit von einem bis vier Monaten, die stark vom zugrunde liegenden Tumortyp und -stadium abhängig ist. Ein maligner Aszites kann heute nur rein palliativ behandelt werden. Hierzu werden Verfahren wie die Punktion der Bauchhöhle (Parazentese), systemische oder intraperitoneale Chemotherapie eingesetzt, welche die Symptome lediglich vorübergehend lindern können.

Catumaxomab

Handelsname: Removab

Hersteller: Fresenius Biotech GmbH, Gräfelfing

Einführungsdatum: 1. Juni 2009

Zusammensetzung: Eine Fertigspritze enthält 10 bzw. 50 µg Catumaxomab in 0,1 bzw. 0,5 ml Lösung. Sonstige Bestandteile: Citronensäure-Monohydrat, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.

Packungsgrößen, Preise und PZN: Removab 10 µg: eine Fertigspritze, 659,26 Euro, PZN 1228981; Removab 50 µg: eine Fertigspritze, 3162,14 Euro, PZN 1229897.

Stoffklasse: Zytostatika, antineoplastische Mittel; monoklonaler Antikörper. ATC-Code: L01XC09.

Indikation: Zur intraperitonealen Behandlung des malignen Aszites bei Patienten mit EpCAM-positiven Karzinomen, für die keine Standardtherapie zur Verfügung steht oder bei denen diese nicht mehr anwendbar ist.

Dosierung: 10 µg an Tag 0, 20 µg an Tag 3, 50 µg an Tag 7, 150 µg an Tag 10. Zwischen den vier intraperitonealen Infusionen ist ein Intervall von mindestens zwei Tagen einzuhalten.

Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile; Überempfindlichkeit gegen murine Proteine.

Nebenwirkungen: sehr häufig: Lymphopenie; Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö; Fieber, Müdigkeit, Schüttelfrost, Schmerzen. Häufig: Leukozytose, Anämie, Neutrophilie, Thrombozytämie; Tachykardie; Vertigo; Ileus, Subileus, Obstipation, Dyspepsie, Bauchaufblähung, Flatulenz, Magenerkrankung, gastroösophageale Refluxkrankheit, Stomatitis; Asthenie, grippeähnliches Syndrom, Schmerzen im Brustraum, Ödem, Durst; Hyperbilirubinämie, zytolytische Hepatitis; Infektionen, Erythema induratum, Harnwegsinfekte; Anorexie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypoproteinämie, Dehydrierung, Hyperglykämie; Arthralgie, Rückenschmerzen, Myalgie; Kopfschmerzen, Benommenheit; Angst, Schlaflosigkeit; Oligurie, Leukozyturie, Proteinurie, Hämaturie; Dyspnoe, Pleuraeffusion; Exanthem, allergische Dermatitis, Hautreaktionen, Erythem, Hautausschlag, Hyperhidrose, Pruritus, Urtikaria; Hypotonie, Hypertonie, Hautröte, Hitzewallungen.

Wechselwirkungen: Wechselwirkungsstudien wurden nicht durchgeführt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Während und nach der Verabreichung von Catumaxomab kommt es sehr häufig zu zytokinassoziierten klinischen Symptomen wie Fieber, Übelkeit, Erbrechen und Schüttelfrost; ebenfalls kann gelegentlich ein systemisches Entzündungssyndrom mit Fieber, Tachykardie, Tachypnoe und Leukozytose auftreten; hier sind eine Standardtherapie oder Prämedikation mit Analgetika/Antipyretika/nichtsteroidalen Antiphlogistika angezeigt. Bei akuten Infektionen wird die Anwendung von Catumaxomab nicht empfohlen.

Antikörper gegen epitheliales Adhäsionsmolekül

Auch der neue Antikörper Catumaxomab kann den Krebs nicht heilen. In den klinischen Studien erreichten Patienten der Catumaxomab-Gruppe ein punktionsfreies Überleben von 46 Tagen gegenüber elf Tagen in der Kontrollgruppe (p < 0,0001).

Ziel der Therapie mit Catumaxomab ist es, eine verstärkte Immunreaktion gegen Krebszellen zu erreichen. Der neue Antikörper richtet sich spezifisch gegen das epitheliale Zelladhäsionsmolekül EpCAM und das CD3-Antigen. Er ist momentan der einzige zugelassene therapeutische Antikörper gegen EpCAM.

Das Wirkprinzip von Catumaxomab beruht auf der gleichzeitigen Bindung an drei unterschiedliche Zelltypen: Erstens an EpCAM (Epitheliales Zelladhäsionsmolekül) auf Karzinomzellen, zweitens an das CD3-Molekül auf T-Zellen und drittens an die intakte Fc-Region von akzessorischen Immuneffektorzellen (Makrophagen, Monozyten, dendritische Zellen, natürliche Killerzellen). Das EpCAM-Antigen kommt in hoher Dichte auf den meisten Karzinomzellen vor, CD3 auf reifen T-Lymphozyten als Bestandteil des T-Zell-Rezeptors. Die dritte funktionale Bindungsstelle in der Fc-Region von Catumaxomab ermöglicht die Interaktion mit akzessorischen Immunzellen über die Fc-gamma-Rezeptoren. Durch Catumaxomab werden Tumorzellen, T-Lymphozyten und akzessorische Immunzellen in unmittelbare Nähe zueinander gebracht. Dadurch wird eine koordinierte Immunreaktion gegen die Tumorzellen induziert, die verschiedene Mechanismen umfasst. Dazu gehören die Aktivierung von T-Lymphozyten, antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität, komplementabhängige Zytotoxizität und Phagozytose. Diese Reaktionen führen zur Zerstörung der Tumorzellen.

Zerstörung von Tumorzellen

In vitro tötet Catumaxomab Tumorzellen mit hoher und mit geringer Expression des EpCAM-Antigens unabhängig von der Art des Primärtumors. Am Ovarialkarzinommodell bei Mäusen mit herabgesetztem Immunstatus zeigte sich die antitumorale Wirksamkeit von Catumaxomab auch in vivo. Hier wurde die Tumorentwicklung durch die intraperitoneale Behandlung mit Catumaxomab und humanen mononukleären Zellen aus peripherem Blut verzögert. Daten aus Tierexperimenten mit trifunktionalen Antikörpern weisen zudem darauf hin, dass eine anhaltende Immunisierung gegen das Wiederauftreten von Krebs möglich ist.

Vier intraperitoneale Infusionen

Das Dosierungsschema von Removab® umfasst vier intraperitoneale Infusionen: 10 µg an Tag 0, 20 µg an Tag 3, 50 µg an Tag 7, 150 µg an Tag 10. Zwischen den Infusionen ist ein Intervall von mindestens zwei Tagen einzuhalten. Bei relevanten Nebenwirkungen kann der Abstand zwischen den Infusionen verlängert werden. Insgesamt sollte die Behandlungsdauer jedoch 20 Tage nicht überschreiten. Vor jeder intraperitonealen Infusion wird die Prämedikation mit Analgetika, Antipyretika oder nichtsteroidalen Antiphlogistika empfohlen.

Wirkung gegen Krebsstammzellen

In der zulassungsrelevanten Phase-II/III-Studie wurden bei 62% der getesteten Patienten mit malignem Aszites aufgrund verschiedener Tumorarten (u. a. Eierstock-, Magen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs) Krebsstammzellen (CD133-/EpCAM-positiv) in der Bauchflüssigkeit nachgewiesen. Nach Abschluss der Catumaxomab-Therapie mit vier intraperitonealen Infusionen war die Bauchflüssigkeit aller Patienten frei von Krebsstammzellen. In der Kontrollgruppe (nur Bauchhöhlenpunktion) blieben hingegen bei allen sechs von sechs getesteten Patienten CD133-/EpCAM-positive Zellen nachweisbar.

Die Wirksamkeit von Catumaxomab wurde in einer zweiarmigen, nicht verblindeten randomisierten klinischen Studie mit 258 Patienten mit symptomatischem malignem Aszites infolge eines EpCAM-positiven Karzinoms gezeigt, für die keine Standardtherapie zur Verfügung stand oder bei denen diese nicht mehr anwendbar war. 129 waren an Ovarialkarzinom und weitere 129 an anderen Krebsarten erkrankt. 170 dieser Patienten erhielten randomisiert Catumaxomab, die Kontrollgruppe Parazentese allein. Catumaxomab wurde in vier intraperitonealen Infusionen mit steigender Dosierung von 10, 20, 50 und 150 Mikrogramm an Tag 0, 3, 7 und 10 verabreicht. Die Wirksamkeit der Behandlung mit Parazentese und Catumaxomab war der alleinigen Parazentese sowohl bezogen auf die punktionsfreie Überlebenszeit als auch auf die Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion statistisch signifikant überlegen. Patienten der Catumaxomab-Gruppe erreichten ein punktionsfreies Überleben von 46 Tagen gegenüber elf Tagen in der Kontrollgruppe (p < 0,0001). Beim medianen Gesamtüberleben war nach der Behandlung mit Catumaxomab ein positiver Trend im Vergleich zur Kontrolle zu beobachten.

Fieber durch die Ausschüttung von Zytokinen

Da durch die Bindung von Catumaxomab an Immunzellen und Tumorzellen die Freisetzung von proinflammatorischen und zytotoxischen Zytokinen ausgelöst wird, kam es während und nach der Verabreichung sehr häufig zu zytokinassoziierten klinischen Symptomen. Dazu gehören Fieber, Übelkeit, Erbrechen und Schüttelfrost. Häufig traten Dyspnö und Hypo- oder Hypertonie auf. In den klinischen Studien erhielten Patienten mit malignem Aszites routinemäßig vor der Removab® -Infusion 1000 mg Paracetamol zur Schmerz- und Fieberkontrolle intravenös.

Bei 48,1% der Patienten tra- ten teilweise starke Bauchschmerzen als unerwünschte Wirkung auf, die unter symptomatischer Behandlung jedoch abklangen.

 

Quelle

Fachinformation von Removab® , Stand April 2009.

Informationen der Firmen Trion Pharma GmbH, München, und Fresenius Biotech GmbH, Gräfelfing.

 

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