Arzneimittel und Therapie

PARP-Inhibitoren bei dreifachnegativem Brustkrebs

Krebszellen teilen sich häufiger als normale Zellen, werden aber nicht im selben Umfang dem programmierten Zelltod zugeführt. Die Signale zur Zellteilung erhält die Krebszelle über Rezeptoren auf ihrer Zelloberfläche. Bei Mammakarzinomen sind oft Östrogenrezeptoren, Progesteronrezeptoren und HER2-Rezeptoren überexprimiert. Zwar können die Rezeptoren medikamentös blockiert werden, doch fehlt bei bis zu 20% aller Mammakarzinome eine Überexpression der drei Proteine. Diese dreifachnegativen Mammakarzinome gelten als besonders schwer therapierbar. Die neue Substanzklasse der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren scheint hier zu wirken.
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Mammakarzinom Als neuer Therapieansatz werden PARP-Inhibitoren untersucht, die DNA-Reparaturmechanismen beeinflussen können: Sie zielen auf Krebszellen ab und lassen gesundes Gewebe vergleichsweise unbeschädigt.
Foto: Novartis

Durch Antigenbindung an Östrogen (ER)-, Progesteron (PR)- und HER2-Rezeptoren kommt es zur Zellteilung. Krebszellen haben oft zu viele dieser Rezeptoren und reagieren darauf mit einer überdurchschnittlichen Zellteilungsaktivität auf die Antigene. Bei Brustkrebs sind oft Östrogenrezeptoren, Progesteronrezeptoren und HER2-Rezeptoren überexprimiert. Durch medikamentöse Blockade dieser Rezeptoren mit Antiöstrogenen, Aromatasehemmern bzw. HER2-Rezeptorenblockern ist eine recht effektive Therapie gegen Brustkrebs möglich geworden. Als besonders schwer zu behandelnde Form des Mammakarzinoms gelten deshalb bisher die dreifachnegativen Mammakarzinome. Als außerdem sehr aggressiv gilt der Brustkrebs, der auf eine Mutation des BRCA1 oder BRCA2 Gens zurückzuführen ist.

PARP ist für die Reparatur der DNA zuständig

Deshalb hat eine neue Substanzklasse, die während des 45. Treffens der American Society of Clinical Oncology vorgestellt wurde, besondere Aufmerksamkeit hervorgerufen. Zwei Studien zeigten hoffnungsvolle Ergebnisse der neuen Klasse einer zielgerichteten Therapie, der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren beim Einsatz gegen dreifachnegativen Brustkrebs und Brustkrebs mit mutierten BRCA-Genen. Tumorzellen nutzen die Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase-Enzyme, um ihre DNA-Schäden zu reparieren. Dazu gehören natürlich auch die durch Zytostatika hervorgerufenen Schäden. In verschiedenen Studien wurde nun untersucht, inwiefern eine Hemmung dieser PARP-Enzyme den Reparaturmechanismus der Krebszellen abschwächt und damit die Wirksamkeit einer Chemotherapie erhöht. In gesunden Zellen sollen die PARP-Inhibitoren keinen Schaden anrichten, da die gesunden Zellen in der Lage sind, Fehler in der DNA, die in jeder Zelle auftreten können, durch andere zusätzliche Mechanismen zu reparieren.

Eine randomisierte Phase-II-Studie mit 116 Patientinnen konnte zeigen, dass Frauen mit triple-negativem Brustkrebs, die den PARP-Inhibitor BSI-201 in Kombination mit der konventionellen Chemotherapie (Gemcitabin plus Carboplatin) erhalten hatten, signifikant länger lebten und ein längeres progressionsfreies Überleben aufwiesen, als die Frauen, die nur die Chemotherapie bekommen hatten. 62% der Patientinnen, die BSI-201 bekommen hatten, wiesen einen klinischen Benefit auf, der definiert war als komplettes oder partielles Ansprechen oder stable disease für mindestens sechs Monate. Dagegen führte die alleinige Chemotherapie nur bei 21% der Patientinnen zu einem klinischen Benefit. Die Ansprechraten betrugen 48% bzw. nur 16%. Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben waren ebenfalls in der Kombination mit dem PARP-Inhibitor signifikant länger (9,2 vs. 5,7 Monate bzw. 6,9 vs. 3,3 Monate. Es gab keinen Unterschied in der Toxizität der beiden Therapiearme. BSI-201 wurde gut vertragen, wies keine eigenen Nebenwirkungen auf und führte nicht zu einer Verstärkung der Toxizität von Gemcitabin und Carboplatin.

In einer anderen Studie führte der Einsatz eines weiteren PARP-Inhibitors, Olaparib, zu einer Tumorverkleinerung von 40% bei Frauen mit BRCA1 oder BRCA2-Mutationen und fortgeschrittenem und Therapie-resistentem Brustkrebs. Bei dieser Studie handelte es sich aber erst um eine Phase-II-Studie und Olaparib wurde als Monosubstanz eingesetzt. Insofern seien – so resümierten die Forscher – sicher noch einige weitere Studien notwendig, um das optimale Potenzial dieser hoffnungsvollen Substanz für den Einsatz bei Patientinnen mit BRCA1/2 Mutationen zu optimieren. Olaparib wurde gut vertragen und die häufigsten Nebenwirkungen waren milde Fatigue, Übelkeit und Erbrechen.

Quelle

O´Shaughnessy, L.; et al.: Efficacy of BSI-201, a poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP1) inhibitor, in combination with G/C in patients with metastatic triple negative breast cancer: Results of a randomized phase II trial. Proceed Am Soc Clin Oncol 2009, abstr. P3.

Tutt, A.; et al.: Phase II trial of the oral PARP inhibitor olaparib in BRCA-deficient advanced breast cancer. Proceed Am Soc Clin Oncol 2009, abstr. CRA501.

Apothekerin Dr. Annette Junker