Arzneimittel und Therapie

Körpereigenes Protein führt zur Cisplatin-Resistenz

Nach einer Einschätzung des Robert Koch-Instituts, die auf den Daten der Krebsregistrierung bis 2004 basiert, erkranken mehr als 9600 Frauen jährlich in Deutschland an Ovarialtumoren, etwa 5500 von ihnen sterben an der Krebserkrankung. Nach vermeintlich erfolgreicher Ersttherapie der Tumoren mit Cisplatin sprechen die Frauen häufig nach einem erneuten Ausbruch nicht mehr auf das Zytostatikum an. Jetzt konnte gezeigt werden, dass eine erhöhte Expression des körpereigenen Proteins IGF-1R zu einer Cisplatin-Resistenz führt.
Die Cisplatin-Resistenz von Ovarialtumoren lässt sich mit einer Überexpression körpereigener Eiweißstoffe erklären .
Foto: DAK/Wigger

Rund 4,7% aller Krebserkrankungen bei Frauen in Deutschland sind Ovarialtumoren. Auf Grund einer schlechteren Prognose ist die Sterblichkeit (5,6% aller Krebssterbefälle) jedoch höher als die aller anderen Krebserkrankungen der Gebärmutter. Das mittlere Erkrankungsalter an Eierstockkrebs liegt bei 68 Jahren. Die Überlebensaussichten für Eierstockkrebs sind im Vergleich zu anderen Krebskrankheiten der weiblichen Geschlechtsorgane vergleichsweise schlecht, die relative Fünf-Jahres-Überlebensrate beträgt derzeit etwa 47%.

Bei der Therapie von Ovarialtumoren ist Cisplatin immer noch das Mittel der Wahl und die Resistenz gegen das Zytostatikum ein ernstes Problem. Wissenschaftler der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, des Bonner Forschungszentrums "caesar" und der Berliner Charité haben jetzt den Mechanismus aufgeklärt, der zur Cisplatin-Resistenz führt. Zunächst wurden bestimmte Ovarialtumorzellen (A 2780) über sechs Monate in wöchentlichen Zyklen mit Cisplatin behandelt. Dabei wurde beobachtet, dass eine erhöhte Expression des Proteins IGF-1R (insulin-like growth factor I receptor) und von autokrinem IGF-I mit einer Überaktivierung des IGF-IR- und des Phosphatidylinositol-3-OH-Kinase (PI3K)-Stoffwechselweges in Cisplatin-resistenten Krebszellen verbunden ist. Die Expression von IGF-IR stieg während der wöchentlichen Behandlungszyklen weiter an und korrelierte mit der Cisplatin-Resistenz. Die Ergebnisse ließen sich auf andere Krebszelllinien übertragen. Zytogenetische und weitere Untersuchungen zeigten, dass die Resistenzentwicklung mit neu auftretenden chromosomalen Veränderungen einherging. Eine Analyse der Genexpressions-Profile von primären Ovarialtumoren weist die Untereinheit PIK3R2 des Enzyms PI3-Kinase als signifikanten negativen Prognosefaktor für die Krebserkrankung aus. In einer klinischen Studie ließen sich die experimentellen Befunde auf die Situation in einer Patientin übertragen. Die Wissenschaftler folgern, dass der IGF-IR- und der Phosphatidylinositol-3-OH-Kinase-Stoffwechselweg Erfolg versprechende Angriffspunkte für eine Therapie von Cisplatin-resistenten Ovarialtumoren sein könnten. Eine vergleichbare Studie zur Resistenz von Mamakarzinomzellen gegen Chemotherapeutika zeigte einen anderen Mechanismus. Offensichtlich müssen unterschiedliche Tumoren hinsichtlich ihrer Resistenzmechanismen differenziert betrachtet werden.

Quelle

Krebs in Deutschland 2003 – 2004. Häufigkeiten und Trends. www.rki.de.

Eckstein, N.; et al.: Hyperactivation of the Insulin-like Growth Factor Receptor I Signaling Pathway Is an Essential Event for Cisplatin Resistance of Ovarian Cancer Cells. Cancer Res. 2009, 69(7): 2996 – 3003.

Eckstein, N; et al.: Epidermal Growth Factor Receptor Pathway Analysis Identifies Amphiregulin as a Key Factor for Cisplatin Resistance of Human Breast Cancer Cells. J. Biol. Chem. 2008, 283(2): 739 – 750.

Dr. Hans-Peter Hanssen

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