Arzneimittel und Therapie

Insulin Glargin unter Krebsverdacht

Das Insulinanalogon Glargin (Lantus®) steigert möglicherweise das Krebsrisiko. Zu diesem Schluss kommen Wissenschaftler des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) und des Wissenschaftlichen Instituts der AOK (WIDO) aufgrund einer Datenanalyse von rund 127.000 AOK-versicherten Diabetikern. Der Hersteller Sanofi Aventis verwehrt sich gegen diese Interpretation und weist auf eigene Studien hin, die die Sicherheit von Glargin belegen sollen.
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Insulin und Krebs Insulin ist ein Wachstumsfaktor und damit potenziell in der Lage, das Wachstum bestehender Krebszellen zu beschleunigen. Ob die Gefahr unter Insulin Glargin größer ist als unter anderen Insulinen, ist umstritten. Die Zulassungsbehörden gehen dem Verdacht nach.
Foto: Kircher

Der Verdacht, dass das Analoginsulin Glargin (Lantus®) das Krebsrisiko erhöht, verunsichert viele Diabetiker. Eine Analyse des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen und des Wissenschaftlichen Instituts der AOK hat den Stein ins Rollen gebracht. Mitarbeiter beider Institute hatten die Daten von 127 031 AOK-versicherten Diabetikern ohne Krebserkrankung in der Anamnese analysiert. Sie waren zwischen 2001 und 2005 entweder mit Humaninsulin oder den Analoginsulinen Lispro (Humalog®), Aspart, (Novorapid®) oder Glargin (Lantus®) behandelt worden. Es handelte sich dabei überwiegend um Typ-2-Diabetiker. Die Wissenschaftler kommen zu dem Schluss, dass unter dem Insulinanalogon Glargin Patienten häufiger an Krebs erkranken als unter vergleichbaren Dosierungen von Humaninsulin: Danach ist bei Behandlung von 100 Diabetikern mit Glargin über einen Zeitraum von eineinhalb Jahren im Vergleich zu Humaninsulin mit einer zusätzlichen Krebserkrankung zu rechnen. Das Risiko soll dosisabhängig steigen: Bei einer Tagesdosis von 10 Einheiten Glargin um 9%, bei 50 Einheiten Glargin um 31%. Die kurzwirksamen Insulinanaloga Lispro und Aspart scheinen das Krebsrisiko im Vergleich zu Humaninsulin nicht zu erhöhen. In die Analyse sind keine Daten von Patienten eingeflossen, die mit dem ebenfalls langwirksamen Insulinanalogon Detemir behandelt worden sind.

Die Ergebnisse dieser Analyse sind bei der Zeitschrift Diabetologia, dem Journal der European Association for the Study of Diabetes (EASD), zur Veröffentlichung eingereicht worden. Sie wurden jetzt zusammen mit drei weiteren europäischen Studien zur gleichen Fragestellung publiziert. Es handelt sich dabei um eine schwedische, eine schottische und eine aus Großbritannien stammende Analyse. Letztere konnte kein erhöhtes Krebsrisiko unter Glargin feststellen. Die schottische Studie fand eine nicht-signifikante Erhöhung des Brustkrebsrisikos unter Insulin Glargin, die schwedische Studie eine Verdoppelung des Brustkrebsrisikos. Insgesamt wurden in allen vier Studien die Daten von über 300.000 Diabetikern ausgewertet, 34.392 waren mit Insulin Glargin behandelt worden.

Widersprüchliche Ergebnisse

Die EASD und die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) nehmen die Ergebnisse der Studien zwar sehr ernst, sehen aber noch keinen gesicherten Zusammenhang zwischen der Glargin-Behandlung und einem erhöhten Krebsrisiko. Die DDG bringt die widersprüchlichen Ergebnisse auf den Punkt:

"In zwei der Studien zeigte sich bei den Patienten, die ausschließlich mit Lantus behandelt wurden, ein erhöhtes Krebsrisiko. Aus den Daten der deutschen Studie errechnet sich ein Erkrankungsrisiko von einem Patienten von 100 pro Jahr Glargintherapie mehr an einem Krebs. In der schwedischen Studie entwickelte eine Frau von 1000 mehr einen Brustkrebs als in Vergleichsgruppen. Wird das langwirksame Insulin Lantus® in Kombination mit anderen Insulinen verabreicht, stellt sich die Situation wieder anders dar: Hier erhöhte sich in keiner der Studien das Risiko, einen Krebs zu entwickeln. In einer der Studien konnte das Krebsrisiko durch die kombinierte Gabe des langwirksamen Insulins mit anderen Insulinen sogar leicht gesenkt werden. Eine weitere Studie fand überhaupt keine Unterschiede in Bezug auf die unterschiedlichen Insulingaben."

Auch das IQWiG betont, dass das Ergebnis seiner Studie eine statistische Assoziation sei, die auch auf ganz anderen Faktoren beruhen könnte. Es zeigt sich jedoch beunruhigt darüber, dass die schottische und die schwedische Studie ebenfalle eine Erhöhung des Krebsrisikos unter Glargin beschrieben hätten.

Vor dem Hintergrund der widersprüchlichen Datenlage fordern DDG und EASD eine sorgfältige Analyse der Ergebnisse. Sie sind sich einig in der Empfehlung, bestehende Therapiekonzepte mit Glargin zu überprüfen und weisen auf die guten Alternativen hin. So sei in allen vier Studien unter Humaninsulin und auch unter der Kombination von kurz- und langwirksamen Analoginsulinen keinerlei erhöhtes Krebsrisiko zu erkennen gewesen. Humaninsulin und die kombinierte Insulintherapie seien eine Option für Patienten, die bereits an Krebs erkrankt sind und für Frauen, in deren Familie Brustkrebs gehäuft vorkommt. Alle anderen Patienten, die mit Analoginsulinen gute Erfahrungen gemacht hätten, bräuchten keine voreiligen Schlüsse zu ziehen. Die Ergebnisse rechtfertigen auch nach Ansicht des IQWiG keine überstürzte Umstellung der Behandlung, insbesondere dann nicht, wenn die verwendete Glargin-Dosis niedrig sei. Der Leiter des IQWiG, Peter T. Sawicki, empfiehlt jedoch all den Patienten, die mit Humaninsulin genauso gut wie mit Insulin Glargin zu behandeln sind, eine Umstellung in Erwägung zu ziehen. Bei einem erhöhten Krebsrisiko sollte wenn irgend möglich Humaninsulin statt Glargin verwendet werden.

BfArM und EMEA analysieren Daten

Auch das BfArM misst allen vier Studien und dem sich daraus ergebenden Risikoverdacht große Bedeutung bei und verweist in seiner Stellungnahme vom 30. Juni 2009 darauf, dass bei der Europäischen Arzneimittelagentur EMEA in London eine umfassende Bewertung dieser neuen Erkenntnisse im Juni 2009 begonnen habe. Das BfArM hält es beim gegenwärtigen Kenntnisstand nicht für nötig, dass Diabetiker, die Lantus® anwenden, die Behandlung beenden. Besorgten Patienten wird geraten, mit dem behandelnden Arzt Kontakt aufzunehmen und eine Nutzen-Schaden-Bewertung vorzunehmen.

Der Hersteller von Lantus® , Sanofi-Aventis, ist nach wie vor davon überzeugt, dass Insulin Glargin mit keinem erhöhten Krebsrisiko einher geht (s. Kasten).

Quelle

[1] Hemkens L G et al.: Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analoues: a cohort study. Diabetologia doi: 10.1007/s00125-009-1418-4.

[2] Stellungnahme der Deutschen Diabetes Gesellschaft zum Zusammenhang zwischen Lantus und Krebs. Pressemitteilung der DDG vom 26. Juni 2009.

[3] Pressemitteilung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) vom 26. Juni 2009.

Unverantwortliche Verunsicherung der Patienten!
Sanofi-Aventis weist die Unterstellungen des Instituts für Wirtschaftlichkeit und Qualität im Gesundheitswesen (IQWiG) im Zusammenhang mit den Veröffentlichungen zur Sicherheit von Lantus® (Insulin Glargin) in der Zeitschrift Diabetologia entschieden zurück.
Die internationalen klinischen Studien und Therapieleitlinien bestätigen die Überlegenheit von Insulin Glargin im Vergleich zu Humaninsulin. Unterzuckerungen, die häufigste Nebenwirkung der Insulintherapie, treten bei Insulin Glargin deutlich seltener auf, wie auch in der zusammenfassenden Bewertung des Editors eingeräumt wird. Große klinische Studien (ACCORD, VADT) haben gezeigt, dass mit schweren Unterzuckerungen eine erhöhte Sterblichkeit einhergeht.
Darüber hinaus hat die Fachzeitschrift Diabetologia im Juni 2009 die Ergebnisse einer Fünf-Jahres-Sicherheitsstudie zu Insulin Glargin publiziert, in der gezeigt wurde, dass unter Insulin Glargin über fünf Jahre die Zahl der bösartigen Veränderungen von Zellgewebe geringer war als unter Humaninsulin.
Im Gegensatz zu den in Diabetologia publizierten Registerstudien wurden diese Ergebnisse mit dem methodischen Goldstandard, einer randomisierten klinischen Studie, erhoben. Sie haben den wissenschaftlich höheren Beweiswert, da die Patientengruppen vergleichbar sind.
Sanofi-Aventis stellt fest, dass sich in der vom IQWiG publizierten Registerstudie in der ärztlichen Beobachtung Unterschiede zu Gunsten von Insulin Glargin gezeigt haben. Erst durch nachträgliche statistische Anpassungen werden diese Unterschiede zwischen Insulin Glargin und Humaninsulin in das Gegenteil verkehrt. Im Artikel werden relevante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen dieser pragmatischen Kohortenstudie berichtet. Das IQWiG hat außerdem einen im Hinblick auf Tumorentstehung zu kurzen Beobachtungszeitraum gewählt.
Schwedische Wissenschaftler und die Europäische Fachgesellschaft EASD diskutieren daher, dass die Ergebnisse der jetzt publizierten Registerstudien rein zufällig sein können. Die Amerikanische Fachgesellschaft ADA bestätigt, dass die neuen Daten widersprüchlich und nicht beweiskräftig sind. Die Daten der Fünf-Jahres Sicherheitsstudie hingegen verschweigt das IQWiG in der wissenschaftlichen Diskussion, obwohl sie ihm seit Monaten bekannt sind.
Sanofi-Aventis hält es für unvertretbar, dass das IQWiG auf Basis unvollständiger Informationen Patienten und Ärzte verunsichert und verängstigt.
Stellungnahme von Sanofi-Aventis vom 27. Juni 2009