Onkologie

Wege zur individualisierten Tumortherapie

Das Ziel einer individualisierten Tumortherapie – dem richtigen Patienten das richtige Medikament in der richtigen Dosis zu verabreichen – ist noch lange nicht erreicht. Doch weisen molekulargenetische Erkenntnisse und die Möglichkeit, zielgerichtete Arzneistoffe zu entwickeln, den richtigen Weg dorthin. Die aktuellen Optionen wurden in Vorträgen auf dem Pharmacon Meran unter dem Begriff der stratifizierten Medizin zusammen gefasst, mit deren Hilfe nicht die Krankheit, sondern der kranke Mensch mit seinem individuell gestalteten Tumor behandelt und im besten Fall geheilt werden soll. Dies setzt die Wahl der richtigen Therapie auf der Basis einer molekularen Tumorcharakterisierung und Kenntnis der individuellen genetischen Ausstattung des Patienten voraus.

Unkontrolliertes Zellwachstum kann durch Punktmutationen, Genaktivierung, Genamplifikation oder durch eine Neukombination verschiedener Chromosomenteile verursacht werden. Ein Paradebeispiel für letztere Möglichkeit ist die genetische Translokation, die einer chronisch myeloischen Leukämie (CML) zugrunde liegt. Bei dieser Erkrankung ist die Ursache bekannt und das Ziel, ein spezifisches Therapeutikum – den Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib – zu entwickeln, bereits erreicht. Mithilfe von Imatinib kann ein hohes hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen über einige Jahre hinweg erzielt werden. Dann können jedoch aufgrund von Mutationen Resistenzen entstehen, die wiederum die Entwicklung neuer Tyrosinkinase-Hemmer erforderlich machen. Es sind mehrere mögliche Resistenzmechanismen (Mutationen im bcr-abl-Protein, bcr-abl-Genamplifikationen und eine Hochregulation bcr-abl-unabhängiger Signalwege) auf Imatinib bekannt. Das bedeutet in der Praxis, dass das hämatologische, zytogenetische und molekulare Ansprechen unter einer Imatinibgabe regelmäßig kontrolliert werden muss und bei mangelnder Response eine Mutationsanalyse durchgeführt werden sollte. Bei einer bestimmten Mutation (T315l-bcr-abl-Mutation) ist auch ein Wechsel auf neuere Tyrosinkinase-Inhibitoren sinnlos. Beim Vorliegen anderer Mutationen ist eine Umstellung auf Tyrosinkinase-Hemmer der zweiten Generation wie Dasatinib und Nilotinib angezeigt.

Fragen beim Einsatz moderner Tumortherapeutika


  • Wird das Target exprimiert?
  • Wird das Target durch den Wirkstoff in seiner Aktivität moduliert?
  • Ist das Target für eine medizinische Intervention geeignet?
  • Ist das Target kritisch für das Überleben des Tumors?
  • Welche Patienten profitieren von einer Intervention?

Imatinib bei GIST und HES

Imatinib hemmt neben der bcr-abl-Kinase auch weitere Tyrosinkinase-Aktivitäten, so die Aktivität von c-kit und des PDGF-Rezeptors und wird daher zur spezifischen Therapie von zwei weiteren Erkrankungen eingesetzt. Und zwar bei gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) zur Hemmung der kontinuierlich aktivierten c-kit-Rezeptor-Tyrosinkinase und zur Therapie des idiopathischen Hypereosinophilie-Syndroms (HES). Hier wird durch Imatinib der aktivierte PDGF-Rezeptor gehemmt.

Magic bullets?

Vor mehr als 100 Jahren prägte Paul Ehrlich den Begriff der Zauberkugeln (magic bullets), die spezifisch gegen Krebszellen gerichtet werden könnten. Prof. Dr. Christian Dittrich, Wien, zufolge kann die Entwicklung zielgerichteter – oder korrekt bezeichnet zielstrukturgerichteter – Therapien als Umsetzung dieser Vorstellung angesehen werden. Der Einsatz dieser zielgerichteten Therapeutika setzt die Kenntnis einer Zielstruktur und die Intervention an dieser Zielstruktur voraus. Derzeit gibt es nur zwei Wirkstoffgruppen – Antikörper (siehe Tab. 1) und small molecules (siehe Tab. 3) – die mehr oder weniger selektiv bestimmte Zielstrukturen angreifen. Mit diesen Wirkstoffgruppen können schätzungsweise 20 bis 25% der theoretisch verfügbaren Zielstrukturen angegriffen werden. Der weitaus größere Teil der theoretisch in Frage kommenden Zielstrukturen kann derzeit therapeutisch noch nicht beeinflusst werden.

Tab. 1: Antikörper in der Tumortherapie
Wirkstoff
Handelsname
Typ
Spezifität
Rituximab
MabThera®
monoklonaler chimärer Antikörper
CD20
Ibritumomab-Tiuxetan
Zevalin®
Radioimmunkonjugat
IDEC
Alemtuzumab
MabCampath®
humanisierter rekombinanter Antikörper
CD52
Panitumumab
Vectibix®
rekombinanter humanisierter Antikörper
Anti-EGFR
Gemtuzumab-Ozogamicin
Mylotarg®
Konjugat zwischen humanisiertem monoklonalem Antikörper und bakteriellem Toxin
CD33
Cetuximab
Erbitux®
chimärer monoklonaler Antikörper
Anti-EGFR
Trastuzumab
Herceptin®
humanisierter monoklonaler Antikörper
Anti-Her-2neu
Bevacizumab
Avastin®
rekombinanter humanisierter Antikörper
Anti-VEGF

Kleine Moleküle, in der Regel Tyrosinkinase-Inhibitoren, hemmen intrazellulär die Signaltransduktion reversibel oder irreversibel. Monoklonale Antikörper blockieren extrazelluläre Domänen transmembranständiger Rezeptorproteine, können aber auch immunologische Reaktionen induzieren. Weder die monoklonalen Antikörper noch die kleinen Moleküle sind nebenwirkungsarme Substanzen; vor allem die Nebenwirkungen der Tyrosinkinase-Inhibitoren umfassen ein breites Spektrum, das von Organtoxizitäten bis hin zu Hautreaktionen reicht.

Limitierung zielgerichteter Substanzen

Die anfängliche Euphorie beim Einsatz zielgerichteter Substanzen ist abgeklungen, da diese nicht kurativ eingesetzt werden können, nach einer gewissen Zeit nicht mehr wirksam sind (Resistenzentwicklung) und die Ansprechraten mitunter gering sind. Wahrscheinlich finden maligne Zellen unter der Therapie neue Wege, sich zu vermehren und die angepeilten Zielstrukturen können nicht immer ausreichend blockiert werden. Maßnahmen zur Effizienzsteigerung sind Kombinationen mit der konventionellen Chemo- und Radiotherapie, eine Poly-Targeted-Therapie ("Cocktail" von Tyrosinkinase-Inhibitoren) sowie eine Optimierung der Behandlungssequenz.

Suche nach Biomarkern

Werden zielgerichtete Substanzen eingesetzt, die nicht an der vorgesehenen Struktur wirken können, was etwa bei bestimmten Rezeptormutationen der Fall ist, bleibt die Therapie erfolglos und der Patient erfährt lediglich unerwünschte Wirkungen. Darüber hinaus entstehen hohe Kosten, denen kein Benefit gegenübersteht. Daher werden Biomarker gesucht, mit deren Hilfe ein Ansprechen auf die Therapie voraus gesagt werden kann. So muss etwa beim kolorektalen Karzinom vor dem Einsatz von Panitumumab der Status des k-ras-Onkogens bestimmt werden, da die Gabe von Panitumumab nur bei Vorliegen eines Wildtyps von k-ras sinnvoll ist. Liegt eine aktivierende Mutation am K-ras-Gen vor, was auf rund 40% der Patienten zutrifft, ist die Behandlung mit EGFR-Inhibitoren erfolglos.

Die meisten zielgerichteten Therapeutika werden derzeit allerdings ohne eine Bestimmung von Biomarkern eingesetzt.

Tab. 2: Interaktionen zwischen Zytostatika und anderen Arzneistoffen
Schlüsselenzym
Substrat
Interaktionspartner
Xanthinoxidase
6-Mercaptopurin
Azathioprin
Allopurinol
Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)
Fluoropyrimidine
Brivudin, Sorivudin
Thiopurinmethyltransferase (TPMT)
6-Mercaptopurin
Azathioprin
Thiguanin
5-Aminosalicylsäure-Derivate
UDP-Glucuronyltransferase 1A1 (UGT1A1)
Irinotecan
Zigarettenrauch

Interaktionen und Pharmakogenetik beeinflussen die Therapie

Die Wirkung eines Zytostatikums ist unter anderem von der genetischen Ausstattung des Patienten, Interaktionen mit weiteren Arzneistoffen und der Art der Einnahme abhängig (siehe Tab. 2). Wechselwirkungen und das Übersehen enzymatischer Besonderheiten können den Therapieerfolg beeinträchtigen und den Patienten gefährden, so Dr. Hans-Peter Lipp, Tübingen. Bestimmte Enzyme können eine Metabolisierung von Zytostatika beeinflussen und – falls keine Dosiskorrektur erfolgt – zu schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen. So ruft etwa die gleichzeitige Gabe von Allopurinol und Mercaptopurin bzw. Azathioprin eine verlängerte und verstärkte Wirkung von Mercaptopurin hervor, was zu einer Myelosuppression führt. Müssen beide Wirkstoffe gegeben werden, werden nur Bruchteile der üblichen Mercaptopurindosis appliziert.

Ähnlich verhält es sich bei der gleichzeitigen Applikation von 5-Fluorouracil/Capecitabin und dem Virustatikum Brivudin. Brivudin führt zu einer Hemmung der Dehydropyrimidindehydrogenase, ein Enzym, welches 5-Fluorouracil abbaut. Somit kann es bei gleichzeitiger Gabe beider Arzneistoffe zu einer massiven Überdosis von 5-Fluorouracil kommen.

Auch Rauchen kann die Wirkung eines Zytostatikums beeinflussen: So wird durch das Rauchen von Zigaretten die UDP-Glucuronyltransferase 1A1 (UGT1A1), induziert, was zu einem beschleunigten Abbau von Irinotean führt. Die verringerten Nebenwirkungen werden mit einer verminderten zytostatischen Effektivität erkauft.


Tab. 3: Kleine Moleküle in der Tumortherapie
Wirkstoff
Handelsname
Indikation
Imatinib
Glivec
• chronisch myeloische Leukämie (CML)
• gastrointestinaler Stromatumor
• idiopathisches Hypereosinophilie-Syndrom (HES)
• Philadelphiachromosom-positive akute lymphatische Leukämie (PH+ALL)
Erlotinib
Tarceva®
• nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom,
• Pankreaskarzinom
Sorafenib
Nexavar®
• klarzelliges Nierenzellkarzinom
• hepatozelluläres Karzinom
Sunitinib
Sutent®
• klarzelliges Nierenzellkarzinom
• gastrointestinaler Stromatumor (nach Versagen von Imatinib)
Dasatinib
Sprycel®
• CML, PH+ALL (bei Versagen von Imatinib)
Nilotinib
Tasigna®
• CML, PH+ALL (bei Versagen von Imatinib)
Lapatinib
Tyverb®
• progredientes Her-2neu-positives Mammakarzinom
Temsirolimus
Torisel®
• Nierenzellkarzinom

Molekulargenetische Hintergründe der CML

Entscheidend für die Entstehung der chronisch myeloischen Leukämie (CML) ist die Translokation zwischen Chromosom 9 und 22. Der Chromosomenbruch liegt auf beiden Chromosomen im Bereich von Genen: auf Chromosom 9 abl (Abelson Leukämievirus, Abelson leukemia virus) und auf Chromosom 22 bcr ("breakpoint cluster region"). Es kommt zur Bildung von Fusionsgenen: bcr-abl auf Chromosom 22 und abl-bcr auf Chromosom 9. Die Chromosomentranslokation ist häufig zytogenetisch als verkürztes Chromosom 22, als sogenanntes "Philadelphia-Chromosom" sichtbar. Von dem so entstandenen bcr-abl-Hybridgen kann ein neues Protein abgelesen werden, die bcr-abl-Tyrosinkinase. Dieses Protein ist konstitutiv aktiviert und führt zu einem unkontrollierten Wachstum myeloischer Zellen mit einem Überschuss von nicht endgültig differenzierten Zellen im Blutkreislauf. Neben der vermehrten Proliferation weisen bcr-abl-positive Zellen zudem eine verminderte Apoptose sowie eine DNS-Instabilität auf, woraus sich mit voranschreitender Erkrankung hochmaligne hämatopoetische Neoplasien entwickeln.

Cytochrom-P-abhängige Besonderheiten

Die meisten Krebstherapeutika werden über CYP3A4 verstoffwechselt. Es gibt aber auch Ausnahmen: Das Prodrug Tamoxifen, die bei der endokrinen Therapie des Mammakarzinoms Anwendung findet, wird über CYP2D6 zum aktiven Wirkstoff Endoxifen metabolisiert. Dies ist allerdings nur bei etwa 90% der Westeuropäer der Fall, die anderen 10% können Tamoxifen nicht umwandeln, das heißt, der gewünschte antihormonelle Effekt wird nicht erzielt. Aufgrund dieser Tatsache empfehlen zwischenzeitlich einige Leitlinien die Abklärung des genetischen Status vor Therapiebeginn.


Quelle

Prof. Dr. Theodor Dingermann, Frankfurt; Prof. Dr. Christian Dittrich, Wien; Dr. Hans-Peter Lipp, Tübingen; Pharmacon Meran am 7. und 8. Juni 2009.


Autorin

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr,
Paracelsusstr. 35,
73730 Esslingen

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