Influenza

Cystus052® gegen die Amerikanische Grippe?

Es bleibt offensichtlich nicht aus, dass (vermeintlich) anbahnende Katastrophen auch dazu genutzt werden, um durch die allgemeine Verunsicherung geschäftlich zu profitieren. So häufen sich in diesen Tagen Pressemitteilungen, die an Redaktionen verschickt und von Teilen dieser Redaktionen auch publiziert werden, in denen auf die gute Wirksamkeit von Cystus052® als Prophylaktikum gegen Influenzaviren hingewiesen wird. Überschrieben sind diese Mitteilungen mit "Cystus052®: Wirksame pflanzliche Alternative bei Schweinegrippe", "Erkältung, Influenza, Vogelgrippe – Einer für alle: Zistrosen-Extrakt Cystus052® -Infektblocker", "Aktuelle Hinweise zur Grippeprophylaxe: Der Koordinator der Nationalen Forschungsplattform für Zoonosen … teilt mit …" oder eine Meldung vom letzten Jahr: "Tengelmann lagert Cystus052® für den Pandemiefall ein".
Wunderwaffe Zistrose? Die Zistrose enthält Polyphenole, die aufgrund ihres Gerbstoffcharakters Proteine denaturieren können. Ob sie auch vor einer Influenzainfektion und ganz speziell vor der als "Schweinegrippe" bekannten und von Wissenschaftlern vermehrt als "Amerikanische Grippe" bezeichneten Erkrankung schützen können, erscheint mehr als fraglich. Foto: Dr. Pandalis Urheimische Medizin

Als kritischer Pharmazeut sollte man sich bei so viel Medienaktivität spätestens jetzt fragen, was dahinter steckt. Und sichtet man dann die auffindbaren Informationen, bleibt ein gewisses Staunen nicht aus.

Was ist Cystus052®?

Cystus052® ist ein Extrakt aus Cistus incanus ssp. Pandalis (Fam. Cistaceae). In der Pubmed-Datenbank findet man zwei Publikationen [1, 2], die in etablierten wissenschaftlichen Journalen publiziert wurden. Aus diesen Publikationen geht hervor, dass der Extrakt eine gewisse Wirksamkeit gegen Virusinfektionen zeigt. Allerdings bleiben Fragen offen, die sich insbesondere deshalb aufdrängen, weil in den Pressemitteilungen nicht gerade "zurückhaltend" argumentiert wird. So heißt es dort beispielsweise [3]:

"Bei der aktuell auftretenden Influenza A/H1N1 Virus Infektion wird von großen Teilen der Medien berichtet, dass Tamiflu®sowohl therapeutisch als auch prophylaktisch wirksam ist. Aufgrund einer Vielzahl von Studienergebnissen ist jedoch die vorbeugende Behandlung mit Tamiflu als durchaus kritisch anzusehen, da es u. a. zu starken Nebenwirkungen führen kann. Weiterhin kann eine vorbeugende Behandlung mit Tamiflu®die Bildung von resistenten Grippeviren fördern (Prof. J. Kühn; Universität Münster). Daher kann man zum vorbeugenden Schutz gegen die Influenza-A/H1N1-Virus-Infektion zunächst Hygienemaßnahmen und das Vermeiden von großen Menschenansammlungen empfehlen. Zusätzlich ist Cystus052 besonders für den vorbeugenden Schutz geeignet. Cystus052 zeigte in einer klinischen Studie zusätzlich auch einen guten therapeutischen Effekt."

Cystus052® im gleichen Atemzug genannt mit Neuraminidasehemmern? Das macht neugierig.

Als erstes findet man, dass der Extrakt derzeit in drei Varianten jeweils als Medizinprodukt angeboten wird. [4]:

  • als Sud " zur Ausleitung von angehäuften Schwermetallen (insbesondere Cadmium) aus dem Magen-Darm-Trakt.”,
  • als Gurgellösung " für die Behandlung von Entzündungen im Mund- und Rachenraum.”
  • und als Lutschtabletten " zur Anwendung im Mund-Rachen-Raum … dient der Vorbeugung sowie der begleitenden Behandlung von Erkältungskrankheiten, Viruserkrankungen und bakteriellen Infektionen der Atemwege, insbesondere solcher, die durch grippale Infekte verursacht werden.”

Ferner bewähren sich Cystus-Extrakte offensichtlich in Naturkosmetika und in Form eines Lebensmitteltees [5]. Arzneimittel sucht man allerdings vergebens.

Als Dosierung der als Prophylaktikum gegen die zunächst als "Schweinegrippe" bezeichnete Amerikanische Grippe propagierten Lutschtabletten mit dem Namen Cystus052® Infektblocker Tabletten kann man nachlesen:

"Vorbeugend bei erhöhtem Infektrisiko, insbesondere kurz vor und während des Aufenthalts in gutbesuchten öffentlichen Bereichen (z. B. in der Schule, im Kaufhaus, in öffentlichen Verkehrsmitteln), im Abstand von 60 bis 90 Minuten 1–2 Tabletten langsam im Mund zergehen lassen. Zur unterstützenden Therapie bei Entzündungen im Mund- und Rachenraum gleichmäßig über den Tag verteilt 6 x täglich 1–2 Tabletten langsam im Mund zergehen lassen.” [4]

.

Unklar bleibt dabei allerdings, wie viel Extrakt in einer Tablette enthalten ist.

Hier helfen zumindest teilweise die beiden Veröffentlichungen, in denen nachzulesen ist, dass der Extrakt 26% polymere Polyphenole und weniger als 2% monomere Komponenten wie Gallussäure, Catechin, Epicatechin und Gallocatechin enthält. Ein Droge-Extrakt-Verhältnis (DEV) oder auch ein Auszugsmittel sind weder aus den Publikationen noch aus der im Internet verfügbaren Information des Herstellers zu ersehen [1, 2, 4]. Aus pharmazeutischer Sicht wäre das nicht akzeptabel, wenn es sich um Arzneimittel handeln würde. Aber es sind ja Medizinprodukte, was man schon fast wieder vergessen hatte, vergleichen sich die Präparate doch mit Oseltamivir (Tamiflu®) .

Zellen werden effizient geschützt

Die wissenschaftlichen Grundlagen für die Anwendung als Prophylaktikum sowie "zur begleitenden Behandlung von Erkältungskrankheiten, Viruserkrankungen und bakteriellen Infektionen der Atemwege, insbesondere solcher, die durch grippale Infekte verursacht werden" [4] bilden Untersuchungen an Zellkulturen [1] und an Mäusen [2]. Für beide Veröffentlichungen wurden sehr aufwendige und auch umfangreiche Versuche durchgeführt. Sowohl die menschliche Lungenepithelzelllinie A549 als auch die Hundenierenzelllinie MDCK konnten nach Vorinkubation mit 50 µg/ml Cystus052® vor einer Infektion mit verschiedenen Influenzaviren geschützt werden. An den Hundenierenzellen wurde dann auch gezeigt, dass der Schutz am effizientesten ist, wenn die Zellen den Extrakt vor der Infektion erhielten, eine gleichzeitige Gabe reduzierte die Infektiosität um gut 50%. Wurden die Zellen erst zwei Stunden oder noch länger nach der Infektion mit Extrakt behandelt, war eigentlich kein Schutz mehr zu sehen. Interessanterweise wurden die Zellen auch weniger gut infiziert, wenn die Viren zwei Stunden mit dem Extrakt vorinkubiert wurden.

Dies alles scheint plausibel, denn ein Gemisch aus Polyphenolen besitzt aufgrund des Gerbstoffcharakters denaturierende Eigenschaften, die jedem Protein seine Funktionalität nehmen. Das ist wohl auch der Grund dafür, dass ein solches Produkt eine Zulassung als Arzneimittel umgehen kann, da die Denaturierung als "physikalischer Prozess" interpretiert wird, und eine spezifische pharmakodynamische Interaktion sicherlich ausgeschlossen ist. Ob man dies gutheißen sollte, kann durchaus diskutiert werden. Und wenn man nach ähnlichen Prinzipien in unserem Arzneimittelschatz Ausschau hält, so werden diese Bedenken bestärkt. Denn das Präparat Tannalbin® beispielsweise, das sicherlich seine Wirkungen auf ganz ähnliche Weise entfaltet, ist als Arzneimittel zugelassen. Das ist auch deshalb verständlich, weil Gerbstoffpräparate durchaus auch Nebenwirkungen entfalten können.

Die Unbedenklichkeit (Toxizität) des Cistus-Extraktes zeigten die Autoren an den Hundenierenzellen – leider nicht an der humanen Lungenepithelzelllinie. Die MDCK-Zellen zeigten nach einer dreitägigen Inkubation mit 50 µg/ml Extrakt immer noch ca. 92,5% lebende Zellen, gegenüber ca. 97,5% lebende Zellen bei der unbehandelten Kontrollgruppe. In der gezeigten Abbildung über die Toxizität des Extraktes könnte man aber durchaus auch einen Trend zum Absterben der Zellen nach drei Tagen Inkubation mit 25 µg/ml und 50 µg/ml Extrakt erahnen. Insofern wäre es von Interesse gewesen, zu sehen, wie sich die Zellen nach Inkubation mit einer größeren Extraktmenge nach einer längeren Zeit verhalten – schließlich wurden die Mäuse in der parallelen Veröffentlichung fünf Tage lang dreimal täglich mit 10 mg/ml (!) Extrakt im Aerosol behandelt [2].

Die Lungenepithelzellen wurden auf Apoptoseinduktion untersucht, und es konnte gezeigt werden, dass nach zweitägiger Inkubation mit Extrakt keine Caspase-bedingte Spaltung der Poly-ADP-Ribosepolymerase (PARP) auftrat. Leider kommentieren die Autoren nicht die offensichtlich deutliche Induktion dieses Enzyms, wenn mit 50 µg/ml Extrakt behandelt wurde. Immerhin ist dieses Protein an einer Reihe zellulärer Prozesse im Zuge der DNA-Reparatur und schließlich auch der Apoptose beteiligt.

Unverträglichkeitsreaktionen des Medizinproduktes beim Einsatz am Menschen wurden wahrscheinlich nicht untersucht, es sind zumindest diesbezüglich keine Daten zugänglich.

Mäuse werden nicht infiziert

In der zweiten Veröffentlichung konnten die Wissenschaftler zeigen, dass Mäuse vor einer Infektion mit Influenzaviren geschützt waren, wenn sie für fünf Tage dreimal täglich mit 10 mg/ml Extrakt im Aerosol behandelt wurden und 10 min nach der ersten Behandlung mit Viren infiziert wurden. Dagegen konnte kein Schutzeffekt erzielt werden, wenn das Aerosol gleichzeitig mit der Infektion oder nach der Inkubation mit dem Virus angewendet wurde. Die für die Wirksamkeit verantwortlichen polymeren Polyphenole sind – wie die Autoren selber formulieren – nur sehr gering bioverfügbar. Kontrollexperimente, in denen den Mäusen der Extrakt peroral verabreicht wurde (leider bleibt unklar, wie genau die Durchführung gehandhabt wurde) zeigten folglich auch keinerlei Schutzeffekt, denn von den zehn Testtieren wurden ebenso viele krank und verstarben wie in der unbehandelten Kontrollgruppe.

Natürlich ist bei einer Aerosolanwendung interessant, wie das Lungenepithel auf den Wirkstoff reagiert. In der Veröffentlichung wurde gezeigt, dass keinerlei histologische Unterschiede in den Bronchiolen zu sehen waren, egal ob die Mäuse mit Extrakt-Aerosol oder Wasser-Aerosol behandelt wurden. Allerdings wurden hier Daten nur nach einem Tag und demzufolge nach dreimaliger Applikation erhoben. Entsprechende histologische Bilder der Mäuse, die fünf Tage mit 15 Applikationen behandelt wurden, wurden offensichtlich nicht erstellt. Hier stellt sich natürlich die Frage, ob das Lungenepithel dann immer noch völlig unbeeinträchtigt ist.

Der Schutzmechanismus

Aufgrund der erzielten Ergebnisse kommen die Wissenschaftler zu der Hypothese, dass offensichtlich die polymeren Polyphenole aus dem Extrakt an die Viruspartikel in einer unspezifischen Art und Weise binden, die Proteine der Virushülle denaturieren und dadurch rein physikalisch die Adsorption der Viren an die Zielzellen verhindern. Dass auf der Basis eines solchen Mechanismus nicht mit Resistenzen zu rechnen ist, ist schon fast trivial. Ob allerdings von diesen In-vitro- und tierexperimentellen Studien auf eine klinisch relevante Wirksamkeit extrapoliert werden kann, ist mehr als fraglich.

Genau das ist aber die entscheidende Frage, denn die Presseinformationen suggerieren dies. Und die Frage ist von hoher Relevanz, da der Einsatz des Extraktes in den Pressemitteilungen im Zusammenhang mit einer Virusinfektion postuliert wird, von der nach heutigem Wissensstand ein beachtliches Krankheitspotenzial anzunehmen ist. Hier hätte eine weitere Publikation [6] hilfreich sein können, die allerdings nur als Abstract eines Kurzvortrags anlässlich der Jahrestagung der Gesellschaft für Arzneipflanzen- und Naturstoff-Forschung 2008 vorliegt und deren experimentelles Design nicht überprüfbar ist. Der Titel dieses Abstracts lässt allerdings aufhorchen: "Early antiviral activity of Cystus052 against H5N1 influenza virus is more efficient compared to oseltamivir". Hierzu schreiben die Autoren:

"Using an in vitro infectivity inhibition assay we found that during the first 24 hours after infection a single treatment ofCystus052 is up to 100 fold more effective against these H5N1 viruses compared to oseltamivir. We conclude that Cystus052 given prior to infection might be an effective antiviral with prophylactic potential against influenza viruses including A/H5N1."

Dies gilt für In-vitro-Versuche, und das Resultat ist auch nicht überraschend, legt man eine unspezifische Bindung oder gar eine Protein-Denaturierung durch die Polyphenole als Wirkprinzip zugrunde. Da fallen einem viele andere Substanzen ein, die in der Lage sind, derartige Viren durch Vorinkubation zu inaktivieren, die natürlich als Arzneimittel niemals infrage kommen würden.

Fazit

Aus den in den beiden Veröffentlichungen [1, 2] dargestellten Ergebnissen und aus einem Abstract [6] kann nicht überzeugend abgeleitet werden, dass man sich durch Lutschen der Cystus052® Infektblocker Tabletten oder durch Gurgeln mit der Gurgellösung wirklich effizient vor einer Infektion mit dem neuen Grippevirus schützen kann. Dass sich Viren in vitro inaktivieren lassen, ist wegen des Gerbstoffcharakters der Polyphenole nachvollziehbar. Gegen die Hypothese, dass polymere Polyphenole auch systemisch antiviral wirksam sein könnten, spricht, dass derartige Moleküle – wie im übrigen auch die Autoren einräumen – kaum bioverfügbar sind. Daher wäre eine Applikation im Form eines Aerosols, wie sie in der Tierstudie auch gewählt wurde, sicherlich plausibler als eine orale Applikation oder eine Gurgellösung, denn als wichtiger Eintrittsweg für die Viren sind mit Sicherheit die Nasenschleimhaut und die Atemwege anzusehen. Im Übrigen hatte sich die orale Applikation in der Tierstudie tatsächlich als unwirksam erwiesen.

Zudem müssten prophylaktisch verabreichte polymere Polyphenole sicherlich in einer relativ hohen Konzentration eingesetzt werden, weshalb die Unbedenklichkeit einer solchen Anwendung eindeutig zu belegen wäre. Dies ist aus den gezeigten Untersuchungen an Zellkulturen und am Lungenepithel der Mäuse nicht schlüssig abzuleiten.

Einen interessanten Aspekt diskutieren die Autoren selbst in einer der beiden Veröffentlichungen [2]: Ein anderes Polyphenol, Resveratrol, das ebenfalls antiviral gegen Influenza-A-Viren wirkt, ist besser oral bioverfügbar. Resveratrol ist reichlich in roten Weintrauben und auch in Rotwein enthalten. Vielleicht wäre auch das ein interessantes Geschäftsmodell in Krisenzeiten?

P.S. Die FDA warnt in einer Pressemitteilung vom 1. Mai 2009 vor unseriösen Mitteln, die angeblich gegen die Amerikanische Grippe helfen sollen. Die FDA betont, dass nur Oseltamivir und Zanamivir als Therapeutika und Prophylaktika gegen eine H1N1-Infektion zugelassen sind ["The two antiviral drugs approved by the FDA for treatment and prophylaxis of the 2009 H1N1 influenza virus are Tamiflu® (oseltamivir phosphate) and Relenza® (zanamivir)”]. Die Öffentlichkeit wird sogar von der FDA aufgefordert, unseriöse Offerten online an die Zulassungsbehörde zu melden [7]

Literatur

[1] Ehrhardt C, et al.: A polyphenol rich plant extract, CystusS052, exerts anti influenza virus activity in cell culture without toxic side effects or the tendency to induce viral resistance. Antiviral Res. 2007 Oct; 76(1): 38– 47 (DOI: 10.1016/j.antiviral. 2007. 05.002).

[2] Droebner K, et al.: Cystus052, a polyphenol-rich plant extract, exerts anti-influenza virus activity in mice. Antiviral Res. 2007 Oct;76(1):1–10. (DOI: 10.1016/j.antiviral.2007.04.001)

[3] www.lifepr.de/pressemeldungen/multimedvision-gbr/boxid-103335.html; Aktuelle Hinweise zur Grippeprophylaxe, Pressemitteilung vom 29. April 2009.

[4] www.pandalis.de/deutsch/produkte/cystus.php; Homepage des Herstellers Dr. Pandalis Urheimische Medizin GmbH und Co. KG.

[5] www.urheimische-medizin.de/; Homepage des Herstellers mit genauerer Information zu den verschiedenen Produkten.

[6] Droebner, K.; Ehrhardt, C.; Mueller, C.; Hrincius, E. R.; Büttner, M.; Ludwig, S.; Planz, O.: Early antiviral activity of Cystus052 against H5N1 influenza virus is more efficient compared to oseltamivir.

[7] www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2009/NEW02007.html; FDA, FTC Warn Public of Fraudulent 2009 H1N1 Influenza Products, Pressemitteilung vom 1. Mai 2009.

Autoren

Prof. Dr. Theo Dingermann, Dr. Ilse Zündorf

Institut für Pharmazeutische Biologie,

Goethe-Universität Frankfurt,

Max-von-Laue-Str. 9

60438 Frankfurt am Main

Prof. Dr. Thomas Winckler

Friedrich-Schiller-Universität Jena

Institut für Pharmazie

Lehrstuhl für Pharmazeutische Biologie

Semmelweisstraße 10

07743 Jena

Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz Institut für Pharmazeutische Chemie, Goethe-Universität Frankfurt am Main, Max-von-Laue-Straße 9

60438 Frankfurt am Main

Prof. Dr. Theo Dingermann, Prof. Dr. Thomas Winckler und Dr. Ilse Zündorf haben als verantwortliche Redakteure der Zeitschrift "Pharmazie in unserer Zeit", dem offiziellen Organ der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG), die Pressemitteilungen zu Cystus-Extrakten erhalten. Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz ist Präsident der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft.
Urheimische Medizin informiert im Internet Der Beweis, dass die als Medizinprodukt vermarkteten Cystus052 Infektblocker-Tabletten vor Influenzainfektionen schützen, steht aus. In Tierversuchen war die orale Gabe eines Cystus-Extraktes wirkungslos.