Wenn der Schmerz nicht nachlässt

Nicht jeder Arzneistoff liegt nach der Einnahme bereits in seiner wirksamen Form vor. Manche Arzneistoffe müssen erst eine biologische Aktivierung im Körper erfahren, um ihre pharmakologische Wirkung entfalten zu können. Diese sogenannten Prodrugs sind also ohne den Umsetzungsschritt nicht wirksam. Meistens erfolgt diese Aktivierung im Zuge des First-Pass-Effektes in der Leber durch Metabolisierung. Zum Beispiel wird Clopidogrel erst durch CYP2C19 zu seinem wirksamen Metaboliten umgewandelt. Welche klinischen Konsequenzen das haben kann, wird gegenwärtig intensiv diskutiert: Eine nicht ausreichende Bioaktivierung bei CYP2C19-Poor-Metabolizern (PM) soll im Zusammenhang mit einer unzureichenden Herzinfarktprophylaxe und einer erhöhten Sterblichkeit stehen [1].

Über die Leberenzyme des Cytochrom-P450-Systems werden ca. 50% aller Arzneistoffe verstoffwechselt. Neben dem Isoenzym 3A4 (CYP3A4), das den Großteil dieser Arbeit verrichtet (ca. 50%), übernimmt auch das Isoenzym 2D6 (CYP2D6) etwa ein Viertel des Arzneistoffabbaus über das CYP-450-System [2]. Die Arzneistoffe, die hierfür als Substrate dienen, sind extrem vielfältig. Dazu zählen der Betablocker Metoprolol, der Östrogenrezeptor-Antagonist Tamoxifen, der Dopamin-Rezeptor-Antagonist Metoclopramid und die Neuroleptika Risperidon sowie Promethazin [3].

Aufgrund des breiten Spektrums an Arzneistoffgruppen, die über CYP2D6 abgebaut werden, wirken sich Veränderungen in der Enzymfunktion auf die Therapien und den Therapieerfolg vieler Krankheitsbilder aus. So ist zum Beispiel das Therapieansprechen und damit die Remission einer Tamoxifen-Therapie bei Mammakarzinom unter langsamen Metabolisierern (PM) geringer als bei "normalen" Tamoxifen-Metabolisierern (EM) [4, 5].

Aber auch im Bereich der Schmerztherapie spielt die Bioaktivierung durch Cytochrom-P450-Enzyme eine klinisch bedeutende Rolle. Hier geht es zwar nicht um "Leben oder Tod", aber um die Lebensqualität des Patienten. Eine fehlende Bioaktivierung beispielsweise von Opiaten kann zunächst für eine Wirkungslosigkeit der Schmerztherapie verantwortlich sein. Das führt zu Dosiserhöhungen und damit zu entsprechend ausgeprägten unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit und Erbrechen. Daraus resultieren Complianceprobleme, die ihrerseits das Arzt-Patienten-Verhältnis belasten können. Ein fehlendes Ansprechen auf Standarddosierungen könnte zum Beispiel als Fehleinnahme des Arzneimittels interpretiert werden. Hier soll der Apotheker als Arzneimittelfachmann durch seine fundierte Kenntnis des Arzneimittelstoffwechsels zu einer rationalen Arzneimitteltherapie raten und damit zusätzlich helfen, die Compliance des Patienten zu verbessern (s. a. DAZ 2008; 148 (27): 2950 ff.)

Wie die Kenntnis um den Einfluss des CYP2D6-Genotyps auf die Wirkung einer Analgetika-Therapie hierbei von Vorteil sein kann, soll am Beispiel eines Familienfalls, der in eine mögliche Arzt-Apotheker-Patientensituation übertragen worden ist [6, 7], gezeigt werden (s. S. 55).

Im Folgenden soll im Rahmen eines Fragenkatalogs auf verschiedene Aspekte der Patientenfälle eingegangen werden.

Wie lautete das Ergebnis des Genotypisierungsbefundes der jungen Frau Meier?

Das Ergebnis der genetischen Untersuchung von Frau Meier hat sie als *4/*4-Träger für das Phase-I-Metabolisierungsenzym CYP2D6 ausgewiesen. Die vorhandenen *4-Allele führen zu einem DNA-Basenaustausch, der wiederum zu einer veränderten Aminosäurestruktur des entstehenden Enzyms führt. Die Folge dieser genetischen Veränderung bedingt einen Funktionsverlust der vom Körper gebildeten CYP2D6-Enzyme [8]. Frau Meiers CYP2D6-Enzyme sind daher aufgrund struktureller Veränderungen, die sich aus den Punktmutationen ergeben, nicht in der Lage, Substrate, die normalerweise über dieses Leberenzym verstoffwechselt werden, in ausreichendem Maße abzubauen (Abb. 1).

Warum hat der Hausarzt einen Zusammenhang zwischen den Problemen der Opiat-Therapie bei der Tochter und der Mutter vermutet?

Hier ist entscheidend, dass man weiß, dass genetische Anlagen von den Eltern auf die Kinder vererbt werden. Deshalb müssen die Mutter und der Vater von Frau Meier mindestens je ein *4-Allel für CYP2D6 tragen (Abb. 2). Wenn die Mutter in ihrem Erbgut noch eine weitere Mutation trägt, die das CYP2D6-Enzym ebenfalls in seiner Funktion einschränkt, so kann auch die Mutter ein langsamer Metabolisierer mit all seinen klinischen Konsequenzen sein.

Und tatsächlich zeigte das Ergebnis der auf Empfehlung des Apothekers durchgeführten Genotypisierung bei Frau Meiers Mutter einen *4/*6-Genotyp. Der *6-Polymorphismus steht für die Deletion, also das Fehlen einer DNA-Base in der DNA-Sequenz. Auch hier kommt es dadurch zu einer veränderten Aminosäurestruktur des entstehenden Enzyms [8]. Analog zu dem bereits beschriebenen *4-Polymorphismus kommt es in der Folge zu Bildung von nicht funktionsfähigen CYP2D6-Enzymen.

Wieso hängt die Eintragung "Codein" in dem Allergiepass der Mutter mit dem CYP2D6-Polymorphismus zusammen?

Eine bekannte Rolle spielt das CYP2D6-Enzym in der Verstoffwechselung von Codein. Die von Codein ausgehende analgetische Wirkung entsteht durch das bei der Metabolisierung zu ca. 10% gebildete Morphin [9]. PM für CYP2D6 können Codein nicht zu Morphin verstoffwechseln. Die analgetische Wirkung bleibt auch dann aus, wenn die Dosis erhöht wird. [10, 11, 12]. Hingegen haben URM (Ultra Rapid Metabolizer), also Personen, die CYP2D6-Substrate überdurchschnittlich schnell verstoffwechseln, starke analgetische Effekte nach Gabe von Codein, da sie sehr schnell sehr große Mengen der Muttersubstanz zu Morphin metabolisieren. Dies kann dann sogar zu starken morphinbedingten Nebenwirkungen führen wie eine Atemdepression [13].

Warum spielt der CYP2D6-Genotyp für die Opiat-Therapie insgesamt eine so große Rolle?

Auch die Verstoffwechselung von dem Opioid-Analgetikum Tramadol wird maßgeblich durch CYP2D6 beeinflusst. Tramadol, das selber nahezu keine Affinität zu µ-Opioid-Rezeptoren hat, wird durch CYP2D6 zu O-desmethyltramadol metabolisiert. Es besitzt die 200-fache µ-Affinität der Muttersubstanz und ist daher für den analgetischen Effekt hauptsächlich verantwortlich. Somit haben langsame Metabolisierer (PM) bei gleicher applizierter Dosis eine deutlich verminderte analgetische Wirkung von Tramadol im Gegensatz zu normalen, schnellen Metabolisierern (EM) [14, 15].

Das im Patientenfall verabreichte Oxycodon wird ebenfalls über CYP2D6 zu Oxymorphon metabolisiert. Oxymorphon besitzt eine etwa 10-fache analgetische Potenz von Morphin und ist damit Hauptträger der analgetischen Wirkung [16, 17, 18]. Da Frau Meier als Langsam-Metabolisierer Oxycodon nur unzureichend verstoffwechseln kann, stellte sich bei ihr keine analgetische Wirkung des Opiats ein.

Das zuletzt verabreichte Hydrocodon wird außer durch CYP2D6 noch durch weitere Cytochrom-P450-Enzyme zu Hydromorphon verstoffwechselt [19]. Dies könnte die schmerzstillende Wirkung in den beiden Patientenfällen erklären. Auch wird eine Affinität von Hydrocodon selbst zu den µ-Opioid-Rezeptoren diskutiert, was ebenfalls die analgetische Wirkung erklären könnte [20]. Die Stoffwechselwege der Opiate gibt Tab. 1 wieder.

* DDD (Defined Daily Dose) = Menge an verordneten Tagesdosen des Arzneistoffs in Millionen

Ist nur die Opiat-Therapie von dem CYP2D6-Polymorphismus betroffen?

In Tabelle 2 sind zusätzlich zu den Opiaten weitere Arzneistoffe der hier beschriebenen Patientenfälle aufgeführt, die wesentlich über CYP2D6 verstoffwechselt werden. Es fällt auf, dass neben den bereits erwähnten Analgetika auch das zur antiemetischen Therapie eingesetzte Promethazin betroffen ist. Promethazin wird als Neuroleptikum mit ausgeprägter H₁ -antihistaminerger Wirkung vorwiegend bei Unruhe- und Erregungszuständen im Rahmen psychiatrischer Erkrankungen eingesetzt. Es kann allerdings auch aufgrund seiner antiemetischen Wirkung gegen Übelkeit und Erbrechen angewendet werden. Als unerwünschte Wirkungen einer Promethazin-Therapie werden unter anderem nervöse Unruhe angegeben. Symptome einer Überdosierung können Erregungszustände sein [21]. Da die Patientin aufgrund ihres CYP2D6-Langsam-Metabolisierer-Status nicht in der Lage war, Promethazin ausreichend zu verstoffwechseln, können die aufgetretenen Beschwerden durchaus auf die Akkumulation von Promethazin bei der Patientin zurückzuführen sein, zumal sie nach Absetzen des Arzneistoffs auch wieder abgeklungen sind [6].

Gibt es bessere Alternativen für CYP2D6-Langsam-Metabolisierer zur Therapie von schweren Schmerzzuständen?

Nach dem WHO-Stufenschema zur Schmerztherapie (auch wenn dieses streng genommen auf die Tumorschmerztherapie angewendet wird) kann man die Therapie von Frau Meier in Stufe III einordnen, denn sie erhält ein stark wirksames Opiat und eine Co-Medikation mit einem nicht opioiden Analgetikum (Paracetamol). Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, könnte Frau Meier mit Arzneistoffen problemlos therapiert werden, bei denen CYP2D6 keine Rolle spielt. Das sind beispielsweise Hydromorphon, Morphin aber auch Fentanyl und Buprenorphin, die auch als transdermale Systeme zur Dauertherapie nach erfolgreicher Einstellung verwendet werden könnten.

Der Abbau von Hydromorphon erfolgt über eine Glucuronidierung und über CYP2B7, der Abbau von Morphin lediglich über eine Glucuronidierung. Beide interferieren nicht mit dem CYP2D6-PM-Status der Patientin. Auch Fentanyl und Buprenorphin werden nicht über CYP2D6 verstoffwechselt [22].

Da Hydrocodon nicht ausschließlich über CYP2D6 verstoffwechselt wird, ist auch die Einstellung mit Hydrocodon eine Therapieoption, wie die beiden Fälle gezeigt haben.

Welche Konsequenz hat das Beispiel für den Alltag in der Apotheke?

Die Behandlung starker Schmerzen ist immer wieder ein aktuelles Thema in der Arzneimitteltherapie. Es ist vielschichtig, denn der hohe Leidensdruck, die höchst unterschiedliche individuelle Schmerzwahrnehmung des Patienten aber auch das Verordnungsverhalten des Heilberuflers spielen eine Rolle für den Therapieerfolg und die Verbesserung der Lebensqualität des Patienten.

Eine an die individuelle Verstoffwechselungsleistung des Patienten angepasste Arzneimitteltherapie ist daher von großer Wichtigkeit. Wie die Patientenfälle der Familie Meier zeigen, kann mit einer maßgeschneiderten (personalisierten) Therapie eine zügige Genesung und rechtzeitige Teilnahme an Rehabilitationsmaßnahmen erreicht werden. Das verbessert die Lebensqualität.

Wenn der vorliegende Artikel die Kolleginnen und Kollegen anregen kann, sich mit dieser Thematik zu beschäftigen, ist damit für unsere Patienten schon viel gewonnen. Und auch wenn die Materie komplex erscheint, so ist doch das Thema der individuellen bzw. personalisierten Therapie so zukunftsweisend, dass sich eine Auseinandersetzung Stück für Stück und Schritt für Schritt damit sehr lohnt.

Literatur

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Autoren

Daniel Schmidt, Prof. Dr. Stephanie Läer

Korrespondenz

Prof. Dr. Stephanie Läer

Institut für Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

Universitätsstraße 1

40225 Düsseldorf