Recht

Biosimilars: nur wirkstoffähnlich, nicht wirkstoffgleich

Im Frühjahr 2006 erteilte die Europäische Kommission den ersten Biosimilars eine EU-weit geltende Zulassung. Sie enthielten das Wachstumshormon Somatropin. Im Sommer 2007 folgten die nächsten europaweiten Zulassungen von Biosimilars, die mit dem Wirkstoff Epoetin alfa den wirtschaftlich bedeutsamen Markt der Antianämika betrafen. Zwischenzeitlich ergingen weitere Zulassungen, und die pharmazeutische Industrie ist überzeugt: Der Nachahmermarkt im Bereich der Biologicals wird zu den dynamischsten der nächsten Jahrzehnte zählen.
Rekombinante Arzneistoffe, die mit unterschiedlichen Verfahren hergestellt werden, unterscheiden sich von­einander, selbst wenn sie dieselbe INN-Bezeichnung tragen.

Während das Arzneimittel-Zulassungsrecht spezifisch auf Biosimilars zugeschnittene Regelungen enthält, fehlen solche Regelungen im Apotheken- und Sozialversicherungsrecht. Die Regelungen des ärztlichen Verordnungsverhaltens und der Substitutionspflichten der Apotheker sind nach wie vor zugeschnitten auf die beiden Kategorien der Originalarzneimittel einerseits und der Generika andererseits. Welche Konsequenzen dies für die Abgabe von Biosimilars in der Apotheke hat, soll im Folgenden erläutert werden.

Was sind Biosimilars?

Biosimilars sind Nachahmerprodukte von Biologicals. Im Unterschied zu den Nachahmerprodukten chemisch synthetisierter Arzneimittel – also den klassischen Generika – bestehen bei ihnen Besonderheiten, die auch rechtlich relevant sind.

Chemisch synthetisierte Wirkstoffe lassen sich je nach Komplexität des Syntheseprozesses vergleichsweise leicht kopieren. Deshalb enthalten das Originalarzneimittel und seine Generika denselben Wirkstoff. Konsequenterweise muss ein Generikahersteller im Rahmen des Zulassungsverfahrens nicht nochmals die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Generikums in umfangreichen klinischen Studien nachweisen. Es genügt, dass er die Bioäquivalenz des Generikums mit dem Originalarzneimittel durch Bioverfügbarkeitsstudien nachweist (§ 24b Abs. 2 Satz 1 Arzneimittelgesetz).

Ein Biological ist nach der Definition der für das europäische Arzneimittel-Zulassungsverfahren zuständigen Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) ein Arzneimittel, dessen Wirkstoff von einem lebenden Organismus stammt oder hergestellt wird. Insbesondere fallen hierunter rekombinante Proteine, die von gentechnisch "umprogrammierten" Zellen hergestellt werden. Diese Proteine besitzen im Vergleich zu den chemisch synthetisierten Wirkstoffen eine hochkomplexe Struktur und sehr große Molekülmasse. Wichtig ist nun, dass der rekombinante Wirkstoff je nach Herstellungsprozess und insbesondere auch in Abhängigkeit von den produzierenden Zellen mehr oder weniger unterschiedlich ist. Diese Unterschiede können pharmakologisch relevant oder irrelevant sein. Entscheidend ist, dass rekombinante Wirkstoffe – anders als chemisch synthetisierte Wirkstoffe – nicht identisch, sondern nur ähnlich sein können.

Deshalb definiert die EMEA:

"Ein Biosimilar-Arzneimittel ist ein Arzneimittel, das Ähnlichkeit mit einem bereits zugelassenen biologischen Arzneimittel aufweist (dem "biologischen Referenzarzneimittel"). … Da Biosimilar-Arzneimittel und biologische Referenzarzneimittel ähnlich, aber nicht identisch sind, sollte die Entscheidung über die Behandlung eines Patienten mit einem Referenz- oder Biosimilar-Arzneimittel nach Empfehlung eines qualifizierten Angehörigen eines Gesundheitsberufes erfolgen." (EMEA, Doc.Ref. EMEA/590498/2007)

Während also Original und Generikum wirkstoffidentisch sind, sind ein Biosimilar und das biologische Originalarzneimittel nur wirkstoffähnlich. Konsequenterweise sieht auch das Arzneimittel-Zulassungsrecht Unterschiede vor. Erfüllt ein biologisches Arzneimittel, das einem Originalarzneimittel ähnlich ist, die für Generika geltenden Anforderungen nicht, weil sich insbesondere die Ausgangsstoffe oder der Herstellungsprozess unterscheiden, so setzt die arzneimittelrechtliche Zulassung des Biosimilars voraus, dass Ergebnisse geeigneter vorklinischer und klinischer Versuche vorgelegt werden (§ 24b Abs. 5 Satz 1 AMG). Im Hinblick auf das jeweils zu beurteilende Biosimilar legt die EMEA als die hier zuständige Zulassungsbehörde die Zulassungsanforderungen spezifisch im Hinblick auf das jeweils zu beurteilende biologische Arzneimittel fest.

Fazit: Biosimilars sind keine Biogenerika, weil ihre Wirkstoffe dem des Originalarzneimittels nicht identisch, sondern nur ähnlich sind. Das Arzneimittel-Zulassungsrecht reflektiert diesen Unterschied, indem es für Biosimilars andere Zulassungsanforderungen stellt.

Substitutionsregeln und Biosimilars

Während das Arzneimittel-Zulassungsrecht klar zwischen den drei Kategorien Originalarzneimittel, Biosimilar und Generikum unterscheidet, gilt dies für die übrigen Rechtsbereiche nicht. Praktische Schwierigkeiten bereitet dabei der Umstand, dass die Bezeichnung des Wirkstoffs im Biosimilar mit dem International Nonproprietary Name (INN) zwar nicht mit der Wirkstoffbezeichnung des im Zulassungsverfahren verwendeten Referenzarzneimittels gleich sein muss, aber durchaus gleich sein kann. So heißt der in den bislang zugelassenen Biosimilars zu Epoetin alfa enthaltene Wirkstoff teilweise ebenfalls Epoetin alfa, teilweise Epoetin zeta. Einerseits können also bloß ähnliche Wirkstoffe dieselbe Bezeichnung tragen, andererseits bedeutet eine eigenständige Wirkstoffbezeichnung nicht, dass es sich um ein Originalarzneimittel handelt. Aus diesen Namensverwirrungen kann man nur eines schließen: Aus der Wirkstoffbezeichnung ergibt sich weder eine eindeutige Klassifizierung noch ein Anhaltspunkt dafür, ob das Arzneimittel rechtlich als Original oder als Generikum zu behandeln ist. Vielmehr kommt es auf die jeweils maßgeblichen Rechtsnormen an.

Die aktuelle Diskussion um Substitutionspflichten der Apotheker, insbesondere zur Umsetzung der zwischen gesetzlichen Krankenkassen und Pharmaunternehmen abgeschlossenen Rabattverträge, verdeckt bisweilen den rechtlichen Ausgangspunkt: Gemäß § 17 Abs. 5 ApBetrO müssen die abgegebenen Arzneimittel den Verschreibungen und den damit verbundenen Vorschriften des SGB V entsprechen, sofern nicht bestimmte Ausnahmetatbestände (etwa: Notfallversorgung) vorliegen. Die Substitution ist mithin die begründungsbedürftige Ausnahme, die Umsetzung der ärztlichen Verordnung die Regel. Freilich haben der Gesetzgeber in § 129 SGB V und die Vertragspartner in § 4 Rahmenvertrag diese Ausnahmen zunehmend ausgeweitet.

Klar ist dabei zunächst: Verordnet ein Vertragsarzt ein Arzneimittel nur unter seiner Wirkstoffbezeichnung oder aber setzt er kein Kreuz ins Aut-idem-Feld und ermöglicht dadurch die Substitution, kann der Apotheker ein Arzneimittel abgeben, das mit dem verordneten in Wirkstärke und Packungsgröße gleich sowie für den gleichen Indikationsbereich zugelassen ist. Gelten Rabattverträge, muss er die rabattbegünstigten Arzneimittel vorrangig abgeben (§ 4 Rahmenvertrag).

Wichtig ist, dass das einschlägige Vertragsarztrecht im SGB V weder an dieser noch an einer anderen Stelle von "Generika" oder "Biosimilars" redet. Vielmehr spricht das Gesetz von "wirkstoffgleichen" Arzneimitteln. Wirkstoffgleich sind nach der Definition der EMEA aber nur Original und Generikum, nicht aber Original und Biosimilar. Die gesetzlich und im Rahmenvertrag geregelten Substitutionsmöglichkeiten und Substitutionspflichten des Apothekers beziehen sich mithin nur auf Generika, nicht aber auf Biosimilars.

Keine Substitution unterschiedlicher Wirkstoffe

Zunächst gilt wie innerhalb jeder Arzneimittelgruppe, dass unterschiedliche Wirkstoffe nicht gegeneinander substituiert werden dürfen, auch wenn sie pharmakologisch-therapeutisch vergleichbar sein mögen. Deshalb dürfen etwa im Bereich der Antianämika Verordnungen von Epoetin beta, Epoetin delta und Darbepoetin genauso wenig gegen ein Epoetin-alfa-Biosimilar substituiert werden wie in der Gruppe der Statine Atorvastatin gegen Simvastatin. Die Wirkstoffe sind nicht gleich, sodass eine Substitution unabhängig von der Biosimilar-Diskussion ausscheidet.

Keine Substitution eines Originals durch ein Biosimilar

Weitergehend folgt jedoch aus dem Umstand, dass nach der Definition der EMEA und dem Arzneimittelrecht Original und Biosimilar nur wirkstoffähnlich, nicht aber wirkstoffgleich sind, dass ein ärztlich verordnetes Original nicht durch sein Biosimilar substituiert werden darf; zum Beispiel darf das Epoetin-alfa-Original Erypo® nicht gegen ein Epoetin-alfa-Biosimilar ausgetauscht werden. Oder das Original Neupogen® darf nicht durch die Biosimilars Biograstim, Ratiograstim etc. substituiert werden. Anders bei wirkstoffgleichen Präparaten: Das Originalpräparat Zocor® kann durch die Simvastatin-Generika ersetzt werden, wenn die weiteren Substitutionsvoraussetzungen vorliegen.

Das Substitutionshindernis der bloßen Ähnlichkeit gilt unabhängig von der Zulassungsbreite, die im Falle von Abweichungen bei den zugelassenen Indikationsbereichen teilweise für Unsicherheiten über die Zulässigkeit der Substitution sorgt. Das Substitutionsverbot bei Biosimilars folgt schlicht aus der in § 129 SGB V und § 4 Rahmenvertrag niedergelegten Substitutionsvoraussetzung der Wirkstoffgleichheit, die zwischen Original und Biosimilar nicht gegeben ist. Die Substitution ist also auch dann ausgeschlossen, wenn der Arzt das Aut-idem-Feld nicht angekreuzt hat.

Freilich ist Ärzten zu empfehlen, ihre therapeutische Entscheidung für ein bestimmtes Präparat, sei es Original oder Biosimilar, in dieser rechtlich nicht explizit geregelten Situation durch ein Kreuz im Aut-idem-Feld zu bekräftigen. Damit sichert sich der Arzt die Therapiehoheit, schützt sich vor etwaigen Haftungsrisiken, und der Apotheker ist vor Retaxationen sicher.

Zweifelhafte Substitution bei Wirkstoffverordnung

Schwieriger zu beurteilen ist die Frage, ob eine Substitution zulässig oder gar verpflichtend ist, wenn der Arzt eine bloße Wirkstoffverordnung tätigt. Eine solche Verordnung ist an sich nicht hinreichend eindeutig. Denn zu dem Wirkstoffnamen gibt es mit Original und Biosimilars mehrere, nicht wirkstoffgleiche Alternativen.

In der Praxis scheint sich die Auffassung durchzusetzen, dass der Arzt mit einer Verordnung unter bloßer Wirkstoffbezeichnung vermutlich eine bewusste Entscheidung dahingehend getroffen habe, dass es therapeutisch egal sei, welches Arzneimittel mit diesem Wirkstoffnamen abgegeben wird. Der Arzt delegiere die Auswahlentscheidung an den Apotheker, sodass dieser Fall nach den Substitutionsregeln für Wirkstoffverordnungen gehandhabt werden könne: Der Apotheker müsse also ein rabattbegünstigtes Arzneimittel abgeben oder, sofern ein rabattbegünstigtes Arzneimittel nicht abgegeben werden kann, eines der drei preisgünstigsten Arzneimittel mit diesem Wirkstoff.

Juristisch überzeugend ist dies jedoch nicht, weil die Abgaberegeln des § 4 Rahmenvertrag eben nur für gleiche Wirkstoffe gelten, nicht jedoch für bloß ähnliche Wirkstoffe. Nach meiner Einschätzung muss sich deshalb der verordnende Arzt hier klar positionieren: Verordnet er aus medizinischen Gründen das im Regelfall teurere Original oder verordnet er bei therapeutischer Äquivalenz aus Wirtschaftlichkeitsgründen das im Regelfall billigere Biosimilar? Diese Entscheidung ist eine medizinische Entscheidung, die in die Hände des Arztes gehört und vom Apotheker, der die medizinischen Besonderheiten des Patienten nicht kennen kann, nicht beantwortet werden kann.

Aus diesem Grund liegt es nahe, in dieser Konstellation § 17 Abs. 5 Satz 2 ApBetrO anzuwenden, der lautet:

"Enthält eine Verschreibung einen für den Abgebenden erkennbaren Irrtum, ist sie nicht lesbar oder ergeben sich sonstige Bedenken, so darf das Arzneimittel nicht abgegeben werden, bevor die Unklarheit beseitigt ist."

Sofern man in der Wirkstoffverordnung eine therapeutische Entscheidung des Arztes für die therapeutische Äquivalenz von Original und Biosimilar sieht, bestehen freilich keine medizinischen oder pharmazeutischen "Bedenken" im Sinne der zitierten Regelung. Doch dürfte es in der Praxis zumeist so sein, dass sich der Arzt über die Wirkstoffverordnung aus seiner Therapie- und Wirtschaftlichkeitsverantwortung stehlen will. Deshalb liegt es nahe, die Wirkstoffverordnung bei Biosimilars als eine gemäß § 17 Abs. 5 Satz 2 ApBetrO zu beseitigende "Unklarheit" zu verstehen, die insbesondere zur Vermeidung von Haftungsrisiken durch Rücksprache mit dem verordnenden Arzt aufgeklärt werden sollte.

Fazit

Biosimilars sind keine Generika, sondern neben Originalarzneimitteln und Generika eine dritte Kategorie von Arzneimitteln, die zu ihrem Referenzarzneimittel pharmakologisch-therapeutisch vergleichbar und wirkstoffähnlich, nicht jedoch wirkstoffgleich sind. Die Substitutionsregeln des § 129 SGB V und § 4 Rahmenvertrag finden nur auf wirkstoffgleiche Arzneimittel Anwendung und gelten nicht für Biosimilars. Hieran ändern auch Rabattverträge nichts. Ein unter dem Handelsnamen verordnetes Arzneimittel darf mithin nicht durch ein Biosimilar substituiert werden, auch wenn der Arzt die Aut-idem-Substitution nicht ausgeschlossen hat. Rechtlich ungeklärt ist die Situation, in der ein Arzt unter bloßer Angabe des Wirkstoffnamens verordnet. Hier wird in der Praxis wohl überwiegend angenommen, dass die Substitutionsregeln Anwendung finden. Doch erscheint es juristisch überzeugender, in einer solchen Wirkstoffverordnung eine unklare Verordnung zu sehen, die der Abklärung bedarf.

Die hinter diesem Zweifel stehenden juristischen Auseinandersetzungen sollten freilich nicht auf dem Rücken der Apotheker ausgetragen werden. Schon gar nicht sollten unzulässige Substitutionen strafrechtlich sanktioniert werden, obwohl – streng genommen – die Abgabe eines nicht verordneten statt des verordneten Arzneimittels eine Straftat darstellt (§§ 48, 96 Nr. 13 AMG) und eine Retaxation ermöglichen würde. Für die Praxis ist Apothekern nicht zuletzt deshalb zu empfehlen, "ihren" wichtigsten Ärzten eine eindeutige Verordnungsentscheidung nahezulegen. Eine solche Klarheit verringert die Haftungsrisiken für Arzt und Apotheker.

Ausblick

Abgesehen davon, dass die Frage der Wirkstoffverordnung zu klären sein wird, ist offen, wie zukünftig mit Biosimilars umgegangen werden soll, die aus derselben Produktionslinie stammen. Solche, unter unterschiedlichem Handelsnamen vertriebenen Biosimilars lassen sich sicherlich nicht nur als wirkstoffähnlich, sondern als wirkstoffgleich ansehen ("Bioidenticals"). Insoweit wäre es rechtspolitisch durchaus sinnvoll, diese Biosimilars /"Bioidenticals" auch wie Generika zu behandeln und dementsprechend auch die Substitutionsregeln insoweit anzuwenden. Doch ist gegenwärtig für den Apotheker nicht ersichtlich, ob Biosimilars, die unterschiedliche Handelsnamen tragen, aus derselben Produktionslinie stammen und somit als wirkstoffgleich angesehen werden können oder aber aus unterschiedlichen Herstellungsprozessen kommen und deshalb nur wirkstoffähnlich sind. Durch Ergänzungen der Regelungen im Rahmenvertrag und der Datenbasis der Apothekensoftware könnten jedoch Biosimilars für den Teilbereich der wirkstoffgleichen Biosimilars ("Bioidenticals") den Substitutionsregeln unterworfen werden. So könnte die komplizierte Rechtslage doch wieder auf zwei Rechtsregime vereinfacht werden: eines für Originalarzneimittel und wirkstoffähnliche Biosimilars, ein anderes für Generika und wirkstoffgleiche Biosimilars ("Bioidenticals").

Autor

RA Dr. Gerhard Nitz, Dierks + Bohle Rechtsanwälte, Berlin

Internet

EMEA: Fragen und Antworten zu Biosimilar-Arzneimitteln
www.emea.europa.eu, suche 590498

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