Rheuma

Basistherapie so früh wie möglich beginnen

Zur Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) steht heute eine breite Wirkstoff-Palette zur Verfügung. Bezüglich ihres Einsatzes hat sich in den 90er Jahren ein grundlegender Wandel vollzogen: Heute beginnt man mit der Basistherapie unmittelbar nach der Diagnosestellung, um die Progression der Erkrankung so gut wie möglich aufzuhalten.

Die Pharmakotherapie der rheumatoiden Arthritis ruht auf drei Säulen:

  • Symptomatische Therapie der Schmerzen und Schwellungen mit NSAIDs und COX-2-Hemmern
  • Behandlung mit antierosiven Pharmaka, nämlich DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs) und Biologicals, traditionell als "Basistherapeutika" bezeichnet, und
  • Einsatz von Glucocorticoiden, die eine Zwischenstellung einnehmen, da sie sowohl eine symptomatische als auch eine partiell erosionshemmende Wirkung besitzen.

Wie misst man den Erfolg?

Zur Einschätzung der Wirksamkeit einer Rheumatherapie sind verschiedene Indizes gebräuchlich: In Nordamerika verwendet man die ACR-Kriterien (ACR = American College of Rheumatology), in die unter anderem die Zahl der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke und die Selbsteinschätzung des Patienten eingehen.

In Europa bewertet man das Ausmaß der RA mit dem DAS-28-Score (DAS = disease activity score) unter Berücksichtigung der Krankheitsaktivität in 28 Referenz-Gelenken; auch in diese Bewertung geht die Selbsteinschätzung des Patienten ein.

Das Ziel der Pharmakotherapie der RA ist die Remission. Im DAS-28-Score ist sie als Wert unterhalb von 2,6 definiert. Bei Werten über 5,1 liegt eine sehr aktive Form der RA vor. Der maximale Wert beträgt 10.

"Hit hard and early"

In den 80er Jahren erhielten RA-Patienten in den ersten ein bis zwei Jahren nach der Diagnosestellung zunächst Analgetika und NSAIDs. Seit etwa Anfang der 90er Jahre hat sich das therapeutische Vorgehen stark gewandelt: Nach dem Prinzip "hit hard and early" setzt man heute bereits früh, nämlich direkt nach der Diagnosesicherung, Basistherapeutika ein, um das weitere Fortschreiten der Erkrankung möglichst aufzuhalten. Das Rationale für diese veränderte Vorgehensweise sind Röntgenuntersuchungen an RA-Patienten, die gezeigt haben, dass bei 75 Prozent von ihnen in den ersten zwei Jahren Erosionen auftreten – bei 25 Prozent sogar schon in den ersten drei Monaten.

Da bis zum Wirkungseintritt der Basistherapeutika – je nach Wirkstoff – einige Monate vergehen können, spielt die symptomatische Therapie der Schmerzzustände weiterhin eine wichtige Rolle.

"Goldstandard" Methotrexat

Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie empfiehlt für die Behandlung von RA-Patienten das Vorgehen nach einem "Step-up"-Schema.

Der "Goldstandard" unter den Basistherapeutika ist das Methotrexat; in Deutschland nehmen 50 bis 60 Prozent der RA-Patienten diesen Wirkstoff ein.

Methotrexat zeichnet sich durch einen im Vergleich mit anderen Basistherapeutika vergleichsweise schnellen Wirkungseintritt von ein bis zwei Monaten aus. Unerwünschte Wirkungen treten am häufigsten im Magen-Darm-Trakt und in der Leber auf, vor allem Übelkeit, Erbrechen und Transaminasen-Anstieg. Durch regelmäßigen Alkoholkonsum kann sich die Lebertoxizität von Methotrexat erhöhen; daher sollten die Patienten möglichst auf Alkohol verzichtet.

Ein weiterer Punkt, der für die Beratung bei der Abgabe von Methotrexat wichtig ist, ist seine Wechselwirkung mit NSAIDs. Da diese Substanzen mit Methotrexat um denselben Transporter in den Nierentubuli konkurrieren, können sie dessen tubuläre Sekretion reduzieren und damit seine Konzentration toxisch erhöhen. Daher sollte der Patient am Tag der einmal wöchentlich erfolgenden Methotrexat-Einnahme auf die Einnahme von NSAIDs verzichten.

Wenn Ulzerationen der Mund- und Rachenschleimhaut auftreten (was meist innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach Applikation von Methotrexat der Fall sein kann), sollte der Patient den Arzt konsultieren.

Häufige Kombinationen

Ein weiterer Wandel in der medikamentösen RA-Therapie hat sich dahingehend vollzogen, dass man heute verstärkt Kombinationen einsetzt, um synergistische Wirkungen zu erzielen und die Dosen der Einzelsubstanzen und damit auch deren toxisches Potenzial zu reduzieren. Außer einigen Biologicals (s. u.) kommen als Partner von Methotrexat Cyclosporin A, Hydroxychloroquin, Leflunomid und Sulfasalazin infrage, da in klinischen Studien eine sehr gute Wirksamkeit dieser Kombinationen nachgewiesen wurde.

Auch die Wirkstoffe Chloroquin und Hydroxychloroquin setzt man heute bei der RA meist in Kombinationen ein (z. B. Methotrexat + Hydroxychloroquin + Sulfasalazin), da ihr therapeutisches Potenzial als Monotherapeutika relativ gering ist. Da bei Hydroxychloroquin das Risiko irreversibler Retinopathien besteht, ist vor Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen (z. B. alle drei Monate) eine augenärztliche Untersuchung wichtig.

Die Behandlung mit Goldsalzen spielt wegen der hohen Nebenwirkungsrate (30 bis 40%) auf die Haut und das hämatopoetische System nur noch eine untergeordnete Rolle in der RA-Therapie.

Erweiterung der Therapieoptionen durch Biologicals

Die Palette der Biologicals, die zur Behandlung der RA zugelassen sind, hat sich in den letzten Jahren enorm erweitert – mit dem im Januar 2009 zugelassenen Tocilizumab (RoActemra®) stehen nunmehr sieben Wirkstoffe zur Verfügung (Tab. 1). Es sprechen jedoch nur jeweils 60 bis 70 Prozent der Patienten auf die Biologicals an. Daher werden weitere "maßgeschneiderte" Substanzen entwickelt.

Bei der Anwendung der Biologicals müssen die entsprechenden Warnhinweise beachtet werden. So ist beispielsweise bei Patienten, die mit den TNF-α-Antagonisten Infliximab, Etanercept und Adalimumab behandelt werden, eine engmaschige Überwachung in Bezug auf Infektionen (Tuberkulose, Hepatitis B) sowie Malignome und Lymphome erforderlich.

Auch bei der Behandlung mit Rituximab sind regelmäßige (neurologische) Kontrollen unerlässlich, da Ende 2008 in einem "Rote-Hand-Brief" auf eine mögliche schwerwiegende Nebenwirkung der Substanz, die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), hingewiesen wurde.

Tab. 1: Biologicals in der Rheumatherapie
Wirkstoff
Präparat
Wirkprinzip
Infliximab
Remicade®
Monoklonaler TNF-α-Antikörper
Adalimumab
Humira®
Monoklonaler TNF-α-Antikörper
Etanercept
Enbrel®
Lösliches TNF-α-Rezeptor-Fusionsprotein
Anakinra
Kineret®
IL -1-Rezeptorantagonist
Abatacept
Orencia®
T -Zell-Kostimulations-Inhibitor
Rituximab
MabThera®
Monoklonaler CD20-Antikörper auf B-Zellen
Tocilizumab
RoActemra®
Monoklonaler IL -6-Rezeptor-Antikörper

"Renaissance" der Glucocorticoide

Die Glucocorticoide nehmen unter den RA-Therapeutika eine Zwischenstellung ein, da sie sowohl symptomatisch als auch erosionshemmend wirken. Bei Beachtung der Kontraindikationen und möglichen Wechselwirkungen kann eine Behandlung mit diesen häufig "gefürchteten" Substanzen heute als sehr sicher gelten. Zudem sind bei vielen Patienten 3 bis 4 mg Prednisolon-Äquivalent pro Tag für eine effektive Symptomkontrolle ausreichend – diese Dosen liegen weit unterhalb der Cushing-Schwelle von 7,5 mg Prednisolon-Äquivalent pro Tag.

Die aktuellste Entwicklung auf dem Gebiet der Glucocorticoide ist ein Prednison-Präparat mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (Prednison MR, modified release, vorgesehener Handelsname Lodotra®), das kurz vor der Zulassung in Europa steht. Es berücksichtigt den zirkadianen Rhythmus der stark proinflammatorisch wirkenden Zytokine wie z. B. Interleukin-6, deren Sekretion in den Morgenstunden stark ansteigt. Nach abendlicher Einnahme von Prednison MR um 22 Uhr erfolgt die Wirkstofffreisetzung gegen 2 Uhr morgens, sodass es dem zirkadianen Anstieg von IL -6 entgegenwirkt. In der Zulassungsstudie von Prednison MR verringerte sich bei den Patienten die Dauer der Morgensteifigkeit um knapp eine halbe Stunde.

NSAIDs: Cave Neben- und Wechselwirkungen

Mit NSAIDs ist eine effektive Linderung der RA-Symptome möglich. Zurzeit sind in Deutschland etwa 40 Substanzen auf dem Markt, von denen Diclofenac die größte Bedeutung besitzt (Tab. 2). Von Nachteil ist die schleimhautschädigende Wirkung dieser Substanzklasse. Das Risiko für schwere gastrointestinale Komplikationen steigt jenseits des 60. Lebensjahres stark an. In Deutschland sterben jährlich etwa 2000 Patienten an deren Folgen.

Studien haben gezeigt, dass bei den selektiven COX-2-Hemmern (Coxiben) die Rate der gastrointestinalen Nebenwirkungen im Vergleich mit den NSAIDs deutlich geringer ist. In Deutschland sind jedoch zur RA-Therapie zurzeit nur noch Celecoxib (Celebrex®) und Etoricoxib (Arcoxia®) verfügbar.

Für die Beratung in der Apotheke relevant ist die Interaktion zwischen Ibuprofen und Acetylsalicylsäure (ASS), die ein RA-Patient beispielsweise zur Reinfarktprophylaxe niedrigdosiert einnimmt. Ibuprofen konkurriert mit ASS um die Bindungsstelle an der Cyclooxygenase 1 (COX-1). Bei gleichzeitiger Gabe beider Substanzen hemmt Ibuprofen die Bindung von ASS an die COX-1 und damit dessen antithrombotische Wirkung. Ob diese Interaktion klinisch relevant ist, wurde noch nicht in Endpunktstudien untersucht, bisher gibt es nur Ergebnisse aus epidemiologischen Untersuchungen, die darauf hindeuten. Vorsichtshalber sollte der Apotheker einem Patienten mit dieser Medikation empfehlen, Ibuprofen mindestens 30 Minuten nach bzw. spätestens acht Stunden vor der nächsten ASS-Dosis einzunehmen.

Tab. 2: NSAIDs in der Rheumatherapie
Wirkstoff
Präparat (Bsp.)
Tagesdosis (mg)
Diclofenac
Voltaren®
150
Indometacin
Amuno®
150
Ibuprofen
Brufen®
2400
Naproxen
Apranax®
1000
Piroxicam
Felden®
20
Meloxicam
Mobec®
15

Paracetamol weder lange noch hochdosiert einsetzen

Paracetamol wurde sehr lange als eine sichere therapeutische Alternative zu NSAIDs betrachtet, da man der Ansicht war, dass es fast ausschließlich im zentralen Nervensystem wirkt. In jüngsten Untersuchungen hat sich jedoch gezeigt, dass Paracetamol ein moderater, präferenzieller COX-2-Hemmer ist und daher bei Langzeitanwendung in erhöhter Dosis möglicherweise auch zu gastrointestinalen Nebenwirkungen wie die NSAIDs führen kann. Auch das kardiovaskuläre Risikopotenzial dieser Substanz ist noch nicht endgültig analysiert. Hinzu kommt die schon bekannte hepatotoxischen Wirkung. Paracetamol ist daher nach derzeitigem Erkenntnisstand nicht für eine Langzeit- oder Hochdosistherapie der RA geeignet.

Apothekerin Dr. Claudia Bruhn

Quelle

Prof. Dr. Burkhard Hinz, Rostock: "Pharmakotherapie der rheumatoiden Arthritis", Referat auf dem 13. Fortbildungstag der Apothekerkammer Berlin am 8. März 2009

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