Arzneimittel und Therapie

Impfstoffe gegen Morbus Alzheimer in der Entwicklung

Die zurzeit verfügbaren Arzneimittel zur Behandlung von Morbus Alzheimer können den Krankheitsverlauf zwar verzögern aber nicht davor schützen, dass die Patienten letztendlich ihre geistigen Fähigkeiten und viele körperliche Funktionen vollständig verlieren. Dagegen wäre eine Impfung, die zielgerichtet an den Amyloid-ß-Plaques angreift, ein kausaler Behandlungsansatz, mit dessen Hilfe diese zurzeit noch unheilbare Erkrankung eines Tages vielleicht erfolgreich behandelt werden könnte.

Eines der am weitesten entwickelten Modelle, anhand derer man sich die Entstehßung der Alzheimer-Erkrankung erklärt, ist die Amyloid-Hypothese. Amyloid kommt normalerweise in geringen Mengen im menschlichen Körper vor, beispielsweise in der Spinalflüssigkeit. Durch die Aktivität zweier Enzyme – der Gamma- und der Beta-Sekretase – kann normales Amyloid zu schlecht löslichem ß-Amyloid umgewandelt und als Bestandteil der sogenannten senilen Plaques im Gehirn abgelagert werden. Diese Amyloid-Plaques sind wahrscheinlich ursächlich an der Entstehung des Morbus Alzheimer beteiligt und stellen daher ein primäres Target für die Entwicklung therapeutischer Strategien dar. Derzeit verfolgt man drei verschiedene Ansätze:

  • die Verhinderung der Amyloid-Bildung
  • die Verhinderung der Ablagerung von ß-Amyloid
  • die Auflösung bereits bestehender seniler Plaques.

Antikörper gegen Amyloid-Plaques

Eine Immunisierung gegen Morbus Alzheimer ist auf aktivem oder passivem Wege möglich.

Bei der aktiven Immunisierung appliziert man synthetische Amyloid ß-Fragmente, gegen die das menschliche Immunsystem Antikörper bildet. Bei der passiven Immunisierung dagegen werden Amyloid-ß-Antikörper direkt verabreicht. Ziel beider Varianten ist die Vernichtung der Amyloid-ß-Plaques. Auf welche Art und Weise dies geschieht, ist noch nicht genau bekannt; gegenwärtig existieren dazu zwei Hypothesen: die "Sink-Theorie" und die Theorie der "Central Degradation".

Bei der Theorie der "Central Degradation" geht man davon aus, dass die verabreichten Antikörper die Blut-Hirn-Schranke passieren, im ZNS an die Amyloid-ß-Plaques binden und dieser Komplex anschließend von Mikroglia-Zellen aufgenommen und verstoffwechselt wird.

Nach der "Sink-Theorie" besteht zwischen den Amyloid-ß-Konzentrationen im ZNS und in der Peripherie ein Gleichgewicht. Die Anwesenheit von Amyloid-ß-Antikörpern im Blut löst einen Transport des Amyloid ß aus dem ZNS in die Peripherie aus, wo es durch die Antikörper gebunden und anschließend abgebaut wird.

Passive Immunisierung mit Bapineuzumab

Der erste humanisierte monoklonale Amyloid-ß-Antikörper, der sich in einem fortgeschrittenen Prüfungsstadium befindet und als eine potenzielle Behandlungsmöglichkeit für M. Alzheimer angesehen wird, ist Bapineuzumab. In Tierversuchen konnte nachgewiesen werden, dass Bapineuzumab in der Lage ist ß-Amyloid aus dem Gehirn zu entfernen. In einer Phase-II-Studie mit 234 Patienten mit milder bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz zeigte sich, dass Bapineuzumab sicher ist und gut vertragen wird. Darüber hinaus führte die passive Immunisierung bei einigen Patienten zur Verbesserung von kognitiven und Gedächtnisleistungen und zur Verminderung von Verhaltensauffälligkeiten. Verabreicht wurde Bapineuzumab in dieser randomisierten placebokontrollierten Parallelgruppen-Studie in Form von sechs Infusionen im Abstand von 13 Wochen in verschiedenen Dosierungen. Aufgrund dieser vielversprechenden Ergebnisse wurde 2007 ein Phase-III-Programm mit Bapineuzumab gestartet. Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat dem Antikörper den Fast-Track-Status erteilt, da es sich um ein potenzielles Arzneimittel handelt, für das ein hoher medizinischer Bedarf besteht und das aus diesem Grund den Patienten schnellstmöglich zugute kommen sollte.

Körpereigene Antikörper bekämpfen Plaques

Zur aktiven Immunisierung gegen Alzheimer befindet sich derzeit die Substanz ACC-001 in der Entwicklung. Es handelt sich dabei um ein synthetisches, an ein Trägerprotein gebundenes Amyloid-ß-Fragment, das nach Applikation im Gehirn von Alzheimer-Patienten die Bildung von Antikörpern gegen das Amyloid-ß-Protein zu induzieren vermag. Diese binden an vorhandene Plaques, zerstören sie und sind wahrscheinlich sogar in der Lage, die Entstehung neuer Plaques zu hemmen. In Tierversuchen ließ sich eine Reduktion der Plaques nach Gabe von ACC-001 beobachten, die mit einer Steigerung der Gedächtnisleistung der Versuchstiere einherging. Gegenwärtig befindet sich ACC-001 in Phase II der klinischen Prüfung zur Behandlung von Patienten mit milder bis moderater Ausprägung der Erkrankung. Studien mit der Vorgängersubstanz von ACC-001 (AN 1792) mussten nach anfänglich vielversprechenden tierexperimentellen Ergebnissen wegen des Auftretens schwerer Nebenwirkungen (Meningoenzephalitiden) abgebrochen werden.

Eine aktive Immunisierung würde gegenüber der passiven Variante den Vorteil bieten, dass sie bei gefährdeten Menschen bereits sehr früh eingesetzt werden könnte. Dies ist insofern von Bedeutung, da man inzwischen weiß, dass der Zeitraum zwischen dem Beginn der pathophysiologischen Veränderungen im Gehirn bis zum Auftreten der ersten klinischen Symptome sehr lang ist, wahrscheinlich zwischen zehn und 20 Jahren. Bei einem Patienten, bei dem zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr Symptome auftreten, läge der Beginn der Erkrankung also bereits im 40. bis 50. Lebensjahr. Experten sind sich deshalb darin einig, dass die Frühdiagnostik des M. Alzheimer verbessert werden muss, damit die Behandlung möglichst frühzeitig begonnen werden kann und nicht erst dann, wenn viele geistige Funktionen bereits vermindert oder verloren sind.


Quelle

Prof. Dr. Michael Heneka, Bonn: "Alzheimer-Forschung heute: Aktuelle Ansätze zur Amyloid-Hypothese", Berlin, 20. Oktober 2008, veranstaltet von der Wyeth Pharma GmbH, Münster.


Apothekerin Dr. Claudia Bruhn

Zahlen und Fakten zu Morbus Alzheimer

Angesichts der demographischen Entwicklung wird Morbus Alzheimer eine der größten medizinischen Herausforderungen der Zukunft darstellen. Bereits heute leiden allein in Deutschland rund eine Million Menschen daran, jedes Jahr werden etwa 200 000 neue Fälle diagnostiziert. Bis zum Jahre 2050 rechnet man mit einem Anstieg auf vier Millionen Patienten.

Weltweit schätzt man die Zahl der Alzheimer-Erkrankten auf mehr als 26 Millionen. Im Jahr 2050 werden es voraussichtlich 100 Millionen sein, das heisst: einer von 85 Menschen wäre dann betroffen.