Pharmakologie

Paracetamolim Fokus

Der analgetische Wirkungsmechanismus von Paracetamol scheint multifaktoriell zu sein und schließt eine Hemmung der Prostaglandin-Bildung, eine Erhöhung der Konzentration von Serotonin im Zentralnervensystem sowie möglicherweise auch eine Beeinflussung des Endocannabinoid-Systems ein. In einem bestimmten Punkt wird die Wirkweise aber seit mehr als drei Jahrzehnten von einem Dogma beherrscht. Dieses postuliert, dass nichtsaure antipyretische Analgetika – wie Paracetamol oder die Phenazon-Derivate – nahezu ausschließlich zentral wirken. Neue Untersuchungen widerlegen diese Hypothese. Danach wirkt Paracetamol vorzugsweise auf die periphere Cyclooxygenase 2 (COX-2), woraus sich neue Konsequenzen für die Therapie ergeben können. Zumindest bei Daueranwendung und hoher Dosierung sollen kardio- und gastrotoxische Wirkungen nicht auszuschließen sein.
Prof. Dr. Burkhard Hinz
Foto: privat

Paracetamol soll, dem alten Dogma zufolge, die peripheren Cyclooxygenase-Enzyme, die für die Bildung schmerzverstärkender Prostaglandine verantwortlich sind, nur in vernachlässigbarem Ausmaß bis überhaupt nicht hemmen. Diese Hypothese wurde auf Basis eines im Jahre 1972 publizierten Befundes aufgestellt, nach dem Paracetamol die Prostaglandin-Synthese in Hirnhomogenaten etwa zehmal stärker hemmt als in der Milz [1]. In diesem Sinne wurde zunächst auch die im Jahre 2002 in der Hirnrinde von Hunden identifizierte COX-3 als zentrales Target von Paracetamol dargestellt. Allerdings stellte sich sehr schnell Ernüchterung ein, da sich die COX-3 als eine Splice-Variante der COX-1 erwies, die nicht im Hypothalamus – dem Ort der antipyretischen Wirkung von Paracetamol – vorhanden ist. Darüber hinaus ließ sich mit der wenig später identifizierten humanen COX-3 eine Selektivität von Paracetamol gegenüber diesem Isoenzym nicht mehr bestätigen. Der Wirkungsmechanismus des Analgetikums war somit wieder offen.

In diesem Jahr wurde der Sertürner-Preis für herausragende Arbeiten auf dem Gebiet der Schmerztherapie an Prof. Dr. Burkhard Hinz, Rostock, und Prof. Dr. Dr. Kay Brune, Erlangen, für eine klinische Arbeit vergeben, in der eine präferenzielle COX-2-Hemmung durch Paracetamol gezeigt werden konnte [2]. Wir sprachen mit dem federführenden Autor der Studie, Prof. Dr. Burkhard Hinz, Direktor des Instituts für Toxikologie und Pharmakologie am Universitätsklinikum Rostock.

DAZ Herr Prof. Hinz, warum haben Sie in Ihren Untersuchungen gerade die Wirkung von Paracetamol auf die COX-2 in den Mittelpunkt gestellt?

Hinz: Das Anfang der 1990er Jahre isolierte COX-2-Enzym gilt als Schlüsselenzym für die Entstehung von Entzündungen und Schmerzen, ist aber – wie sich später herausstellte – auch in physiologische Vorgänge wie in kardiovaskuläre Schutzfunktionen oder in die Wundheilung involviert. Uns fiel vor Aufnahme unserer Untersuchungen das ähnliche klinische Profil von Paracetamol und selektiven COX-2-Hemmern hinsichtlich bestimmter, über COX-1-Hemmung verursachter unerwünschter Arzneimittelwirkungen auf. Beide verursachen im Vergleich mit nichtselektiven COX-2-Hemmern (den sogenannten nichtsteroidalen Antiphlogistika wie Acetylsalicylsäure und Diclofenac) nur geringe gastrointestinale Nebenwirkungen, keine Hemmung der Thrombozytenaggregation sowie äußerst selten Fälle von Aspirin-Asthma. Unsere Hypothese war folglich, dass auch Paracetamol die COX-2 selektiv oder zumindest präferenziell hemmt.

DAZ Welche wesentlichen Befunde ergaben Ihre Studie?

Hinz: Unsere Untersuchungen zur möglichen COX-2-Hemmung durch Paracetamol wurden unter Zuhilfenahme des sogenannten Whole-Blood-Assays an fünf gesunden männlichen Probanden durchgeführt [2]. Den Probanden wurde nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Paracetamol über einen Zeitraum von 24 Stunden Blut entnommen. Ex vivo wurde darin mittels biochemischer Assays die Hemmung der Enzyme COX-1 und COX-2 in Abhängigkeit von der zu diesem Zeitpunkt im Blut vorhandenen Arzneistoffmenge bestimmt. Die COX-1-Aktivität wurde in Blutplättchen gemessen, die Aktivität des COX-2-Enzyms wurde in Lipopolysaccharid-stimulierten Monozyten bestimmt. Unter diesen Bedingungen verursachte Paracetamol eine deutliche Hemmung der COX-2 mit einer maximalen Hemmung von 83% und einer mittleren Hemmung von ca. 70% innerhalb der ersten fünf Stunden nach Applikation. Die maximale COX-1-Hemmung zum Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration betrug nur ca. 50%. Die COX-1 wird also nur geringfügig gehemmt. Legt man die berechneten halbmaximalen Hemmwerte von Paracetamol an beiden Enzymen zugrunde, zeigte Paracetamol eine ca. vierfache Selektivität gegenüber dem COX-2-Enzym. Eine COX-2-Hemmung durch Paracetamol konnte darüber hinaus auch in anderen Systemen verifiziert werden.

DAZ Demzufolge hemmt Paracetamol die COX-2, wie es auch die nichtsteroidalen Antiphlogistika tun. Müsste es dann nicht auch antientzündlich wirken?

Hinz: Im Gegensatz zu den nichtsteroidalen Antiphlogistika bewirkt Paracetamol eine indirekte Hemmung der COX-Enzyme, indem es die sogenannte Peroxidase-Funktion des Enzyms unterdrückt. Diese Hemmwirkung wird jedoch abgeschwächt, wenn hohe Peroxid-Konzentrationen – wie etwa im entzündeten Gewebe – vorliegen. In dem von uns untersuchten Vollblut hingegen gewährleisten verschiedene antioxidative Substanzen die COX-2-Hemmung durch Paracetamol. Allerdings ist hinzuzufügen, dass sich die in der Literatur oft zitierte fehlende antientzündliche Wirkung von Paracetamol auf Untersuchungen an Patienten mit rheumatoider Arthritis bezieht. Ganz frei von antiinflammatorischer Wirkung scheint Paracetamol jedoch nicht zu sein: So wurde in neueren Studien eine akute antiinflammatorische Wirkung nach Zahnextraktionen nachgewiesen. Als erschwerend für eine klinische relevante antientzündliche Wirkung erweist sich natürlich auch die Pharmakokinetik von Paracetamol. Die Substanz besitzt eine kurze Eliminationshalbwertszeit von etwa zwei Stunden, so dass nur eine kurzzeitige COX-2-Hemmung erzielt wird. Dies erklärt auch, warum Einzeldosen von 1 g Paracetamol (unter Einhaltung seiner maximalen Tagesdosis von 4 g) oft mehrfach gegeben werden müssen, um eine messbare Wirkung zu erzielen.

DAZ Sie sprachen bereits physiologische COX-2-Funktionen an. Heißt das, Paracetamol könnte über COX-2-Hemmung auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen hervorrufen?

Hinz: Das würde ich in der Tat so sehen. Bekanntermaßen haben verschiedene klinische Studien wie VIGOR, APPROVe oder MEDAL in den letzten Jahren ja gezeigt, dass die durch Langzeitgabe von selektiven und nichtselektiven COX-2-Hemmern ausgelöste COX-2-Hemmung in den Blutgefäßen mit kardiovaskulären Nebenwirkungen wie Blutdruckerhöhungen oder Myokardinfarkten einhergeht. Konsequenterweise sollte nun auch der COX-2-Hemmer Paracetamol hinsichtlich eines möglichen kardiovaskulären Risikos untersucht werden. Erste Hinweise, dass Vorsicht geboten ist, existieren bereits. So führte in unlängst publizierten prospektiven Kohortenstudien die langfristige und häufige Einnahme von Paracetamol zu einer den traditionellen nichtsteroidalen Antiphlogistika vergleichbaren Blutdruckerhöhung und Rate unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse [3, 4].

DAZ In Ihren Untersuchungen bewirkte Paracetamol eine vergleichsweise geringe, aber dennoch messbare Hemmung des COX-1-Enzyms. Lassen sich auch hieraus Schlussfolgerungen ableiten?

Hinz: Die vergleichsweise geringe Hemmung des COX-1-Enzyms lässt sich als eine Ursache für die bei Paracetamol im Vergleich zu anderen Analgetika (z. B. Acetylsalicylsäure und Ibuprofen) deutlich weniger ausgeprägten Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt ansehen. Das heißt jedoch nicht, dass dieser Vorteil bei höheren Dosierungen bestehen bleibt. Epidemiologischen Studien zufolge erhöht sich das gastrointestinale Risiko bei Paracetamol-Tagesdosen über 2 g [5]. Eine andere Untersuchung zeigt zudem, dass Paracetamol die Gastrotoxizität von nichtsteroidalen Antiphlogistika erhöhen kann [6]. Eine dosisabhängige Wirkung gilt auch für die Blutgerinnung: Während die 1-g-Dosis die für eine Unterdrückung der Plättchenaggregation notwendige über 95%ige Hemmung der COX-1 nicht hervorruft, sind nach parenteraler Gabe hoher Paracetamol-Dosierungen durchaus Störungen der Plättchenfunktion beschrieben worden.

DAZ Wie schätzen Sie die generelle Sicherheit von Paracetamol insbesondere im Hinblick auf seine gut untersuchte hepatotoxische Wirkung ein?

Hinz: Das geringe Risiko von Paracetamol bei bestimmungsgemäßem Gebrauch wird sehr häufig zitiert. Wir sollten und müssen bei der Beratung und Abgabe jedoch immer wieder klar machen, dass die therapeutische Breite dieses Analgetikums gering ist. So kann beim Erwachsenen die orale Aufnahme von mehr als 6 g Paracetamol zu Leberzellschäden bis hin zum Coma hepaticum mit tödlichem Verlauf führen. Hierbei ist zu beachten, dass neben der Einnahme in Suizidabsicht auch ungewollte Überdosierungen infolge der Vielzahl freiverkäuflich verfügbarer Paracetamol-haltiger Kombinationen und Zubereitungsformen (Tabletten, Suppositorien, Heißgetränke) auftreten können. Im Falle einer vorgeschädigten Leber können lebensbedrohliche Leberzellschädigungen bei noch zugelassener hoher Dosierung entstehen. Die toxische Paracetamol-Schwellenkonzentration kann zudem bei bestehender Induktion des Cytochrom-P-450-Systems (z. B. Enzyminduktion bei Alkoholikern, chronische Einnahme von Barbituraten) herabgesetzt sein.

Nicht unerwähnt bleiben soll schließlich eine neuere Studie, in der entgegen früheren Untersuchungen selbst die zugelassene 4-g-Tagesdosis, die über einen Zeitraum von zwei Wochen gesunden Probanden verabreicht wurde, zu einer signifikanten Erhöhung der Alanin-Aminotransferase führte [7].

DAZ Welches Resümee würden Sie ziehen? Wo besteht aus Ihrer Sicht weiterer Klärungsbedarf?

Hinz: Paracetamol ist ein moderater, präferenzieller COX-2-Hemmer. Dementsprechend verursacht der Arzneistoff in analgetischer Dosis nur geringe gastrointestinale Nebenwirkungen, keine Hemmung der Thrombozytenaggregation sowie äußerst selten Fälle von Aspirin-Asthma. Paracetamol eignet sich sehr gut für die Kurzzeittherapie milder bis moderater Schmerzen. Bei Ausnutzung der maximalen Tagesdosis im Rahmen der Langzeittherapie kann es allerdings zu einer erhöhten Rate gastrointestinaler Nebenwirkungen (COX-1-Hemmung) wie auch zu (COX-unabhängigen) Transaminase-Erhöhungen kommen. Vor beiderlei Hintergrund sollte daher von einer permanenten hochdosierten Schmerztherapie mit Paracetamol Abstand genommen werden. Hinzu kommt, dass eine kritische Analyse des kardiovaskulären Risikoprofils von Paracetamol noch aussteht. Oder anders ausgedrückt: Die seit Jahrzehnten bestehende Differenzierung der antipyretischen Analgetika in saure und nichtsaure Vertreter darf nicht darüber hinwegtäuschen, dass beide Gruppen effektive COX-2-Inhibitoren mit den entsprechend mechanistisch bedingten Nebenwirkungen sind.

DAZ Herr Professor Hinz, wir danken Ihnen für das Gespräch!


Literatur

[1] Flower RJ, Vane JR: Inhibition of prostaglandin synthetase in brain explains the anti-pyretic activity of paracetamol (4-acetamidophenol). Nature 1972;240:410 – 1.

[2] Hinz B, Cheremina O, Brune K: Acetaminophen (Paracetamol) is a selective cyclooxygenase-2 inhibitor in man. FASEB J 2008;22:383 – 90.

[3] Forman JP, Stampfer MJ, Curhan GC: Non-narcotic analgesic dose and risk of incident hypertension in US women. Hypertension 2005;46:500 – 7.

[4] Chan AT, Manson JE, Albert CM, Chae CU, Rexrode KM, Curhan GC, Rimm EB, Willett WC, Fuchs CS: Nonsteroidal antiinflammatory drugs, acetaminophen, and the risk of cardiovascular events. Circulation 2006;113:1578 – 87.

[5] García Rodríguez LA, Hernández-Díaz S: Relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Epidemiology 2001;12:570 – 6.

[6] Rahme E, Pettitt D, LeLorier J: Determinants and sequelae associated with utilization of acetaminophen versus traditional nonsteroidal antiinflammatory drugs in an elderly population. Arthritis Rheum 2002; 46:3046 – 54.

[7] Watkins PB, Kaplowitz N, Slattery JT, Colonese CR, Colucci SV, Stewart PW, Harris SC: Aminotransferase elevations in healthy adults receiving 4 grams of acetaminophen daily: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296:87 – 93.


Prof. Dr. Burkhard Hinz

Institut für Toxikologie und Pharmakologie

Universität Rostock

Schillingallee 70, 18057 Rostock

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