Schwerpunkt Osteoporose

Pharmakologie der Osteoporose-Therapeutika

Von Christian Ude und Manfred Schubert-Zsilavecz
Der menschliche Knochen ist durch einen ständigen Umbauprozess gekennzeichnet. Kontinuierlicher Knochenauf- und -abbau liegen beim Gesunden in einem Gleichgewicht vor, so dass die Stabilität und Festigkeit des Skeletts gewährleistet ist. Kommt es zu Störungen dieses Gleichgewichts, resultieren metabolische Knochenerkrankungen wie die Osteoporose. Verschiedene Wirkstoffklassen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen eröffnen wirksame Therapieoptionen und helfen, das Frakturrisiko der Osteoporosekranken zu vermindern und die eingeschränkte Lebensqualität der Patienten zu verbessern.
Abb. 1: Der Knochenzyklus [Quelle: Nemec/Schubert-Zsilavecz: Pharmazie in unserer Zeit 2001, 6: 548]

Der menschliche Knochen besteht aus einer organischen Matrix, die mit anorganischen Salzen – vorwiegend Calcium und Phosphat in Form von Hydroxylapatit (Ca3(PO4)2 · Ca(OH)2) kombiniert ist. Der Knochenphysiologie beim Menschen liegt als Grundprinzip ein ständiger Auf- und Abbau (bone turnover) von Knochensubstanz zugrunde. Hierfür sind maßgeblich zwei Arten von Zellen verantwortlich:

Auf der einen Seite die Osteoklasten, die für den Knochenabbau verantwortlich sind, und

auf der anderen Seite die Osteoblasten, die den Knochen erneuern und wieder rekonstruieren.

Ziel dieses kontinuierlichen Knochenumbau-Prozesses ist zum einen, die mechanische Belastbarkeit des menschlichen Skelettes aufrecht zu erhalten. Im Besonderen müssen ältere und vor allem auch beschädigte Knochenstrukturen – beispielsweise durch Alltagsverletzungen – ständig und kontinuierlich erneuert und repariert werden. Zum anderen dient der Knochen als Calciumspeicher für den menschlichen Körper und ist somit entscheidend an der Calcium-Phosphat-Homöostase beteiligt [1]. Durch Knochenauf- und -abbau können überschüssige Calciumreserven aus dem Blut gespeichert oder auch im Bedarfsfall wieder zur Verfügung gestellt werden [1]. Beim gesunden Menschen stellt sich ein Gleichgewicht von Knochenauf- und -abbau ein (Abb. 1).

Kommt es zu einer Störung des Knochenstoffwechsels und damit zu einem Ungleichgewicht von Knochenauf- und -abbau, führt dies zu pathologischen Veränderungen. Überwiegt der Knochen-abbauende Prozess, entwickelt sich aus dieser Störung heraus die Knochenerkrankung Osteoporose. Diese ist definiert als Skeletterkrankung, die durch eine unzureichende Knochenfestigkeit charakterisiert ist, welche zu einem erhöhten Frakturrisiko führt. Die Knochenfestigkeit leitet sich aus Knochendichte und Knochenqualität ab [2]. Osteoporose zeigt sich in der Regel in einer generalisierten Abnahme der Knochendichte; wesentlich seltener ist eine lokale Knochenerkrankung zu beobachten. Zusätzlich zeigt sich neben der Abnahme der Knochendichte auch eine Beeinträchtigung der Mikroarchitektur des Knochengewebes. Als Folge von Struktur-, Funktions- und "Stütz"-Verlust kommt es zu Knochenbrüchen besonders im Bereich des Oberschenkelhalses, des Unterarmes und der Wirbel auch ohne entsprechende Traumata [3].

Molekulares Prinzip

des Knochenumbaus

Das bereits beschriebene kontinuierliche Auf- und Abbauen des Knochens spielt sich – wie in Abbildung 1 "Knochenzyklus" gezeigt – in einem zyklischen Prozess ab [4]. Zur Steuerung und Kontrolle dieses Ablaufes sind zahlreiche endokrine Gewebemediatoren, Zytokine und Hormone von Bedeutung, die sich grob in drei Gruppen einteilen lassen:

Hormone der Calcium-Homöostase

Sexualhormone

Gewebemediatoren

Zu den Hormonen, die die Calcium-Homöostase steuern, zählen Calcitonin, Parathormon (Parathyrin) und Calcitriol (aktives Vitamin D3). Calcitriol erhöht die Osteoklastentätigkeit am Knochen, um den Calciumabbau bei einem zu geringen Blut-Calciumspiegel zu erhöhen.

Parathormon beeinflusst Osteoklasten und -blasten

Auch Parathormon (oder auch Parathyrin, PTH) erhöht die Calcium-Blutspiegel. Es fördert die Phosphatausscheidung in den Nieren und hemmt gleichzeitig dort die Ausscheidung von Calcium. Sinkt der Calciumspiegel, wird Parathormon ausgeschüttet, welches als Prä-Prohormon in der Nebenschilddrüse gebildet wird [5]. Parathormon stimuliert die Bildung und Reifung von Osteoklasten-Vorstufen [5]. Dadurch wird die Osteolyse gefördert. Die Rezeptoren für Parathormon finden sich auf den Osteoklasten. Deren Aktivierung führt zur Freisetzung von Interleukin-6 und Kollagenasen. Die durch die Kollagenasen angegriffene Knochenoberfläche erlaubt es den durch IL-6 aktivierten Osteoklasten, den Knochen durch Sezernierung von Cathepsinen, sauren Phosphatasen und Protonen zu zersetzen [6]. Parathormon steigert weiterhin die Osteoblasten-Zahl, deren Aktivität und Lebensdauer.

Parathormon-Gegenspieler Calcitonin

Als Gegenspieler zu Parathormon bilden die C-Zellen der Schilddrüse das Hormon Calcitonin, welches ein 32 Aminosäure langes Peptid ist. Calcitonin hat lediglich eine Plasmahalbwertszeit von vier bis zwölf Minuten, wobei seine Wirkung aber deutlich länger anhalten kann. Es hat weiterhin neben der "knochenschützenden" Funktion auch eine analgetische Wirkung, weshalb es insbesondere bei Schmerzen in Zusammenhang mit Osteoporose-bedingten Frakturen eingesetzt wird [7]. Zusammenfassend zeigt sich hier, wie der Knochen durch seine Calcium-Speicherfunktion unmittelbar in die Regulierung des Mineralstoffhaushalts eingebunden ist [5].

Estrogenmangel begünstigt Knochenabbau

Des Weiteren steuern Estrogene und Androgene, also Sexualhormone, die Osteoblasten-Tätigkeit. Sowohl Androgene als auch Estrogene wirken über ihre jeweiligen Rezeptoren direkt auf Osteoblasten und Osteoklasten. Estrogene binden an ihren intrazellulären Rezeptor und hemmen die von den Osteoblasten ausgelöste und durch Zytokine induzierte Reifung von Osteoklasten und damit den Knochenabbau. Besonders ein abfallender Estrogenspiegel fördert die Osteolyse, da es zu einer verringerten Sekretion von Calcitonin und einer Sensibilisierung der Osteoklasten gegen Parathormon kommt. Der Calciumspiegel im Blut steigt, was eine vermehrte Ausscheidung von Calcium zur Folge hat. Das oben beschriebene Knochenumbau-Gleichgewicht wird in letzter Konsequenz zugunsten des Abbaus verschoben [3].

Gerade in der Menopause und dem damit verbundenen Abfall der Hormonspiegel erleiden Frauen oft einen deutlichen Verlust an Knochenmasse: In der Perimenopause und Postmenopause kann das ca. 10 bis 20% der Gesamtknochenmasse ausmachen [7]. Im Vergleich dazu verursacht ein erniedrigter Androgenspiegel bei Männern Knochenschwund. Androgene hemmen die Knochenresorption durch direkte Wirkung auf Osteoklasten. Sie regulieren auch die Produktion einer Reihe knochenresorbierender Faktoren durch reife Osteoblasten und Stomazellen des Knochenmarks. Ein wesentlicher Teil der beobachteten Wirkung auf den Knochen kommt aber dadurch zustande, dass die Androgene im Knochen durch Aromatisierung in Estrogene umgewandelt werden [7].

Zentrale Steuerstelle RANK

Neue Erkenntnisse zur humoralen und parakrinen Steuerung des Knochenumbaus unterstreichen die Bedeutung von Gewebemediatoren (Abb. 2). Im Mittelpunkt des Interesses stehen:

der Osteoprotegrin-Ligand (OPGL) (auch als RANKL – "Receptor activator of NF- κB ligand" bezeichnet),

sein Rezeptor, der "receptor activator of nuklear factor NF-κB" (RANK) und

der endogene Rezeptorantagonist Osteoprotegerin (OPG) [4].

RANKL ist ein Protein, das von Osteoblasten [8], T-Lymphozyten und Knochenmarksstromazellen gebildet wird [4]. Seine Bindung an den Rezeptor RANK, der auf ausgereiften Osteoklasten und deren Vorstufen zu finden ist [8], gehört zu den zentralen Steuerungsmechanismen des Knochenumbaus. Es lässt die Osteoklasten reifen und ist wichtig für deren Funktion und Überleben. Als endogener Gegenspieler des RANKL und damit körpereigener RANK-Antagonist gilt Osteoprotegerin (OPG), ein lösliches Protein, dass ebenfalls von Osteoblasten sezerniert wird [9].

Eingesetzte Wirkstoffe

Aus den aufgeführten physiologischen und pathophysiologischen Mechanismen leiten sich sehr unterschiedliche Arzneimitteltargets bzw. pharmakologische Eingriffsmöglichkeiten für die Therapie von Knochenerkrankungen, im speziellen für die Osteoporose-Therapie ab. Als Arzneistoffgruppen zur Behandlung der Osteoporose stehen aktuell folgende zur Verfügung:

Bisphosphonate ("Osteolyse-Hemmer", "Resorptions-Hemmer")

Parathormon: Human in E. coli hergestellt (Preotact®) Parathormon-Analogon: Teriparatid (Forsteo)

Calcitonin

Strontiumranelat

SERMs (Selektive Estrogen-Rezeptor-Modulatoren): Raloxifen

RANK-Inhibitoren: Denosumab (aktuell in der Entwicklung)

Als wichtige Basis einer jeden Osteoporose-Prävention und -Therapie mit den aufgeführten Wirkstoffgruppen ist eine ausreichende Versorgung mit Calcium und Vitamin D3 anzusehen. Wie bereits beschrieben, ist der Knochen elementar an der Calciumhomöostase beteiligt. Zudem ist Calciumphosphat in Form des Hydroxylapatits Hauptbestandteil des Knochengewebes. Als ideale Versorgung sind bei Erwachsenen 1500 mg Calcium pro Tag und 800 bis 1000 IE Vitamin D anzusehen.

Bisphosphonate hemmen Osteolyse

Bisphosphonate – auch als Osteolyse-Hemmer bezeichnet – vermindern die Osteoklastentätigkeit und hemmen die Freisetzung von Calcium aus dem Knochen. Sie hemmen also den Knochenabbau. Als Folge daraus reduzieren sie den Calcium-Blutspiegel [5].

Strukturelle Grundlage der Bisphosphonate ist eine Phosphor-Kohlenstoff-Phosphor (P-C-P)- Grundstruktur im Wirkstoffmolekülaufbau (Abb. 3). Diese durch Enzyme nicht hydrolysierbaren, geminalen Bisphosphonate stellen stabile Pyrophosphate dar und haben eine hohe Affinität zur Mineralstruktur des Knochens und führen somit auch zu einer selektiven Wirkung im Knochengewebe [1; 5]. Die Phosphatenden der P-C-P-Grundstruktur binden am Hydroxylapatit des Knochengewebes, was zu einem Verankern der Wirkstoffmoleküle an der Knochenoberfläche führt. Chemisch betrachtet erlaubt die Molekülgrundstruktur einige Modifikationen der beiden Seitenketten. Es ist bekannt, dass die lange Seitenkette für die antiresorptive – also die Knochenabbau-hemmende – Wirkung verantwortlich ist. Weiterhin leitet sich aus der Struktur-Wirkungs-Beziehung der Bisphosphonatmoleküle ab, dass die polare Hydroxylgruppe am zentralen Kohlenstoffatom für die Bindungseigenschaften am Knochen eine maßgebliche Rolle spielt [1]. Für den Wirkmechanismus der Bisphosphonate ist nun entscheidend, ob es sich bei dem jeweiligen Wirkstoffmolekül um eine Struktur mit oder ohne Aminostruktur handelt (Tab. 1). Bisphosphonate mit Aminstruktur hemmen die Farnesyl-Pyrophosphat-Synthase (FPPS), ein Schlüsselenzym des Mevalonsäure-Stoffwechsels. Hierdurch wird die Bildung von Isoprenoiden inhibiert, welche für die Prenylierung kleiner G-Proteine (Rac, Rho, u. a.) notwendig sind. Diese Proteine sind für eine reibungslose Zellfunktion unabdingbar. Störungen in diesem System führen zum kontrollierten Zelluntergang der Osteoklasten, also zur Apoptose [10]. Im Vergleich dazu werden Bisphosphonate ohne Aminostruktur aufgrund ihrer Ähnlichkeit zu Pyrophosphat von der Typ-II-Aminoacyl-tRNA-Synthase in nicht-hydrolysierbare ATP-Analoga verstoffwechselt, welche besonders für Osteoklasten toxisch sind und somit diese in die Apoptose bringen [1; 10].

Wirkstoffe mit Aminofunktion
Pamidronat Pamifos
Alendronat Fosamax
Ibandronat Bonviva
Risedronat Actonel
Zoledronat Aclasta
Wirkstoffe ohne Aminofunktion
Dinatrium-Etidronat Didronel
Dinatrium-Clodronat Bonefos
Tiludronat Skelid

Zusätzlich zu dem gerade beschriebenen Wirkmechanismus ist bekannt, dass von diesen Wirkstoffen eine antiinflammatorische Wirkung ausgeht und dass eine Reifung und Stärkung von Osteoblasten oder eine Verminderung deren Apoptose zum therapeutischen Erfolg der Bisphosphonate beitragen.

Zusammenfassend kann man sagen, dass gerade die günstigen Wirkungen der Bisphosphonate bei Osteoporose auf eine Inhibierung des Knochenabbaus durch eine verringerte Anzahl an Osteoklasten zurückzuführen ist.

Bei oraler Gabe werden Bisphosphonate nur sehr schlecht resorbiert: Die Werte liegen zwischen 0,5%-2% bei N-haltigen Substanzen und unter 10% beispielsweise bei Etidronat [3]. Bemerkenswerterweise akkumulieren Bisphosphonat-Moleküle in der Knochenmatrix und können dort über Jahre gespeichert werden [5]. Zusätzlich werden sie beim Knochenumbau aber auch durch den physiologischen Prozess wieder freigesetzt. Dieses Phänomen würde erklären, warum eine Wirkung auch nach Beendigung einer Therapie noch längere Zeit anhält [11]. Pharmakokinetisch betrachtet haben Bisphosphonate dagegen eine kurze Halbwertszeit im Blut (30 bis 120 min) und werden nahezu nicht metabolisiert. Weiterhin werden sie fast vollständig renal eleminiert [5]. Allerdings unterscheiden sich die einzelnen Bisphosphonate besonders im Verhältnis der Knochenabbau- und -mineralisierungshemmung beträchtlich. Beispielsweise wurde beim Alkylbisphosphonat Etidronat eine Abbau-/Mineralisierungshemmung im Verhältnis von 1:1 ermittelt. Dagegen benötigt man bei dem Aminobisphosphonat Alendronat zur Hemmung des Knochenabbaus eine Dosis, die um das 6000-Fache unter der liegt, bei der die Mineralisierung des Knochens eingeschränkt wird.

Bisphosphonate müssen morgens nüchtern 30 Minuten vor dem ersten Getränk bzw. Essen eingenommen werden, am besten mit einem großen (!) Glas (calcium-/magnesiumarmem) Leitungswasser.

Der Patient muss Bisphosphonate mit aufrechtem Oberkörper einnehmen, da es sonst zu Ösophaguserosionen kommen kann. Da diese Einnahmemodalitäten gerade für geriatrische Patienten oft schwierig einzuhalten sind, bieten mittlerweile Fertigarzneimittel die Möglichkeit, eine wöchentliche Einnahme durchzuführen, was bei vergleichbarer Verträglichkeit in Bezug auf die Nebenwirkungen möglich ist [12]. So nahm man ursprünglich z. B. 10 mg Alendronat täglich und nun 70 mg einmal in der Woche. Auch besteht die Möglichkeit, Zoledronsäure einmal jährlich intravenös zu infundieren.

Gut beraten!

Kiefernekrosen unter Bisphosphonaten

Die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft hat bereits im April 2004 auf das vermehrte Auftreten Osteonekrosen des Kiefers unter Bisphosphonaten, im Speziellen bei einer Dauertherapie mit Pamidronat, Zoledronat und Alendronat, hingewiesen (siehe Stellungnahme der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft vom 2. April 2004). Die überwiegende Anzahl der Patienten, bei denen diese UAW auftrat, erhielten eine intravenöse Therapie und wurden im Rahmen maligner Erkrankungen behandelt. Es empfiehlt sich jedoch, notwendige Kieferbehandlungen vor dem Start einer Bisphosphonattherapie durchführen zu lassen.

Wichtige Gegenanzeigen für Bisphosphonate

Als Gegenanzeigen für eine Gabe von Bisphosphonaten sind eine Hypokalzämie (mit Bisphosphonaten wird der Knochenabbau und somit die Calciumbereitsstellung bewusst gehemmt), die "körperliche Unfähigkeit", 30 Minuten aufrecht zu sitzen und Erkrankungen des Ösophagus zu nennen [12]. Häufige unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Störungen des GI-Traktes (Flatulenz, Obstipation, Diarrhö), Muskel- und Gelenkschmerzen [12].

Parathormon kann Knochenaufbau fördern

Wie bereits oben beschrieben, erhöht Parathormon (PTH) den Calcium-Blutspiegel durch vermehrten Knochenabbau. Interessanterweise ist dies in der Hauptsache bei einem "chronischen" bzw. fortwährenden Einwirken dieses Hormons zu beobachten. Dagegen fördert eine periodische bzw. pulsierende Gabe von Parathormon den Knochenaufbau [1] (Abb. 4). Der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig verstanden. Vermutlich wird die Apoptose von Osteoblasten gehemmt und deren Proliferation gesteigert.

Therapeutisch ausgenutzt wird dieses Prinzip mit einem in E.coli rekombinant hergestellten Parathormon-Analogon (Teriparatid, Forsteo), das den 34 Aminosäuren des N-Terminalen Endes des endogenen Parathormons entspricht. Indiziert ist Teriparatid bei der Behandlung von postmenopausalen Frauen und bei Männern mit einem hohen Frakturrisiko. Die empfohlene Dosis ist 20 Mikrogramm pro Tag, die einmal täglich subkutan in Oberschenkel oder Abdomen injiziert wird. Die Therapie ist auf 18 Monate begrenzt, da sich in Studien bei Ratten bei Langzeit-Anwendung eine erhöhte Inzidenz von Sarkomen gezeigt hat. Im Anschluss kann die Behandlung durchaus mit anderen Osteoporose-Therapeutika fortgesetzt werden. Teriparatid darf nicht bei anderen metabolischen Knochenerkrankungen (z. B. Paget-Krankheit) außer der primären Osteoporose eingesetzt werden. Gegenanzeigen sind außerdem Schwangerschaft und Stillzeit (Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen sichere Verhütungsmethode anwenden), Hyperkalzämie, Patienten mit malignen Knochenerkrankungen, u. a. Sehr häufig kam es unter der Einnahme von Teriparatid zu Gliederschmerzen. Als häufig unerwünschte Nebenwirkung sind u. a. Hypercholesterinämie, Depression, Schwindel, Kopfschmerzen und Muskelkrämpfe zu nennen [13].

Zusätzlich gibt es ein in E. coli hergestelltes Parathormon, das in seiner Aminosäuresequenz dem humanen Parathormon entspricht. Es ist unter dem Namen Preotact im Handel und ist indiziert zur Osteoporose-Behandlung von Patientinnen in der Postmenopause, die ein hohes Frakturrisiko aufweisen. Preotact wird einmal täglich subkutan in einer Dosierung von 100 Mikrogramm appliziert. Die Therapiedauer sollte 24 Monate nicht überschreiten. Wichtige Nebenwirkungen von Teriparatid sind Hyperkalzämie, Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Muskelkrämpfe, Hyperkalzurie und ein Erythem an der Einstichstelle [13].

Potentes Calcitonin vom Lachs

Calcitonin bindet an spezielle Oberflächenrezeptoren auf den Osteoklasten und hemmt so deren Tätigkeit. Es übt also eine "knochenschützende" Funktion aus. Therapeutisch genutzt wird humanes synthetisches Calcitonin, Lachs-Calcitonin und synthetisches Lachs-Calcitonin. Das humane Calcitonin ist allerdings eher schwach wirksam; dagegen zeigt Calcitonin des Lachses eine deutlich potentere Wirkung. Daher wird auch das synthetische Lachs-Calcitonin in der Behandlung der Osteoporose entweder als Injektion oder nasal in Form eines Nasensprays eingesetzt. Die Dosierung beträgt bei subkutaner oder intramuskulärer Injektion 50-100 IE; nasal werden 200 IE appliziert. Allerdings ist Calcitonin aufgrund der schlechten Datenlage im Vergleich zu Bisphosphonaten eher als Reservepräparat anzusehen. Seine Hauptanwendung ist bei der Behandlung der Hyperkalzämie und bei der analgetischen Behandlung akuter Wirbelfrakturen zu sehen [7].

Strontiumranelat mit dualem Mechanismus

Strontiumranelat (Protelos) stellt eine weitere Möglichkeit zur Behandlung von Osteoporose dar. Dieser Wirkstoff zeichnet sich durch einen dualen Wirkmechanismus aus, welcher über die Kation-sensing-Rezeptoren vermittelt wird. Diese sind u. a. auf der Oberfläche der Zellen der Nebenschilddrüse zu finden. Eine Stimulation dieser Rezeptoren aktiviert über einen durch die Adenylatcyclase vermittelten Prozess die Freisetzung von intrazellulärem Calcium. Dieser Prozess wird durch die Gabe von Strontiumranelat verstärkt. Strontiumranelat führt dadurch auf der einen Seite zu einer Vermehrung der Knochenmatrix, indem es die Replikation der Präosteoblasten und die Kollagensynthese in Osteoblasten steigert. Auf der anderen Seite wird der Knochenabbau gehemmt, weil sowohl die Differenzierung als auch die Abbauaktivität der Osteoklasten inhibiert wird. In einem Wirkstoffmolekül sind zwei Atome Strontium, die eine hohe Affinität zum Knochen besitzen, mit einem Molekül Ranelicsäure verbunden [7; 15].

Strontiumranelat ist indiziert bei postmenopausaler Osteoporose zur Reduktion des Risikos von Wirbelsäulen- und Hüftfrakturen [13]. Als Nebenwirkung sind Kopfschmerzen, Diarrhö, Hautreaktionen u. a. beschrieben. Die Bioverfügbarkeit beträgt nüchtern nur ca. 25%; bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme kann diese um bis zu 70% abnehmen. Die Dosierung beträgt 2 g pro Tag in einer einmal täglichen Gabe zwischen den Mahlzeiten, vorzugsweise aufgrund der langsamen Resorption vor dem Schlafengehen. Zu beachten ist, dass die Resorption von Tetracyclinen und Fluorchinolonen durch Strontiumranelat verringert werden kann [3; 13].

Raloxifen – gewünschte Estrogenwirkung

Unter dem Begriff der Selektiven-Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM) versteht man Substanzen, die strukturell nicht mit endogenen Estrogenen verwandt sind. Diese Wirkstoffe binden an Estrogenrezeptoren (Abb. 5), wirken aber gewebespezifisch als Estrogen-Agonist oder -Antagonist. Raloxifen zeigt am Knochengewebe und im Lipidstoffwechsel eine gewünschte, positive, agonistische Wirkung. An Brust und Gebärmutter zeigt sich Raloxifen als Antagonist. Auf molekularer Ebene inhibiert Raloxifen die Produktion von Zytokinen, die die Osteoklastendifferenzierung fördern. Auf der anderen Seite wird TGF-β3 ausgeschüttet, das die Osteoklastenaktivierung hemmt. TGF-β3 hemmt außerdem das den Knochenabbau fördernde Interleukin-6. Als Nebenwirkungen treten unter Raloxifen-Therapie ein erhöhtes thromboeembolisches Risiko auf, ähnlich wie unter einer Hormonersatztherapie. Weiterhin kann es zu Hitzewallungen bzw. Wadenkrämpfen kommen. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 60 mg. Raloxifen kann unabhängig von Tageszeit und Mahlzeiten eingenommen werden. Zugelassen ist es zur Prävention und Therapie der postmenopausalen Osteoporose [7].

Zukunftsperspektive Denosumab

Das bereits zu Beginn kurz vorgestellte RANK-RANKL-System spielt eine zentrale Rolle bei der Kommunikation zwischen Osteoklasten und Osteoblasten und somit beim Knochen-Turnover. Die Bindung von RANKL an seinen Rezeptor RANK führt zu einer vermehrten Knochenresorption. Dieser Schritt bietet eine neue Eingriffsmöglichkeit für Pharmaka. Zunächst wurde versucht, durch eine rekombinante Variante des Osteoprotegerins (endogener "Antagonist") in diesen Prozess einzugreifen. Durch den aktuell in der Entwicklung befindlichen humanen, rekombinanten, monoklonalen Antikörper (IgG2) gegen RANKL, Denosumab, wird ebenfalls die Bindung von RANK an RANKL und somit die daraus resultierende Wirkung unterdrückt. Dieser Antikörper hat eine längere Halbwertszeit als rekombinantes Osteoprotegerin. Zudem bindet Denosumab äußerst spezifisch an RANKL; Osteoprotegerin bindet dagegen an diverse andere TNF-Liganden wie TNF-α, TNF-β, u. a. [16,17]. Denosumab ist somit die therapeutisch interessantere Variante für einen Eingriff in dieses System.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie wurden 412 Frauen in der Postmenopause und niedriger Knochendichte entweder mit Placebo oder Denosumab behandelt. Sie erhielten entweder 6, 14 oder 30 mg Denosumab alle drei Monate oder 14, 60, 100 oder 210 mg Denosumab alle sechs Monate. Zusätzlich wurden Patientinnen unverblindet mit 70 mg Alendronat pro Woche behandelt. Alle Patientinnen erhielten zusätzlich 1000 mg Calcium und 400 IE Vitamin D pro Tag [17]. Die Behandlung mit Denosumab war deutlich der Placebogabe überlegen [8]. Insgesamt wurden und werden mindestens 21 klinische Studien mit Denosumab in den unterschiedlichen Indikationsgebieten (Osteoporose, rheumatoide Arthritis, div. Krebsarten) durchgeführt.

Aktuell werden zehn Phase-III-Studien mit Denosumab durchgeführt, in denen unter anderem Vergleichsdaten zu einer Bisphosphonattherapie oder auch Daten bei der Prophylaxe bei postmenopausalen Frauen erhoben werden sollen. Als aussichtsreiche Dosierung werden im Moment 60 mg alle sechs Monate angesehen [18].


Literatur bei den Verfassern


Anschrift der Verfasser:

Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz
Apotheker Christian Ude
Institut für Pharmazeutische Chemie
Zentrum für Arzneimittelforschung,
Entwicklung und Sicherheit
Goethe-Universität Frankfurt am Main
Max-von-Laue-Straße 9
60438 Frankfurt/Main
E-Mail: schubert-zsilavecz@pharmchem.uni-frankfurt.de
ude@pharmchem.uni-frankfurt.de
Abb. 2: Wie die Gewebemediatoren RANKL und Osteoprotegerin (OPG) in die ­Knochenumbauprozesse eingreifen [Quelle: Clung et al.: N Engl J Med. 2006; 354:821-31]
Abb. 3: Bisphosphonate – Bindung von Risedronat an die Farnesylpyrophosphat-Synthase. [Quelle: Steinhilber, Schubert-Zsilavecz, Roth: Medizinische Chemie. Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, 2. Auflage in Vorbereitung]
Foto: Uni Frankfurt
Abb. 4: Wie Parathormon den Knochenabbau und den -aufbau fördern kann [Quelle: Bartl R: Anti-Osteoporotika. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2006]
Abb.5: Bindung von Raloxifen an die Ligandenbindungsdomäne des humanen Estrogenrezeptors. [Steinhilber, Schubert-Zsilavecz, Roth: Medizinische Chemie. Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, 2. Auflage in Vorbereitung]
Foto: Uni Frankfurt

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