Arzneimittel und Therapie

Neue Hoffnung bei Nierenzellkarzinom

Während in den letzen zehn Jahren immer mehr Tumoren wirkungsvoll therapiert wurden, konnte das Nierenzellkarzinom bis vor wenigen Jahren nur mit Interferon alfa und Interleukinen mehr recht als schlecht behandelt werden. In einer neuen Studie konnte gezeigt werden, dass die Hemmung von mTOR eine effektive Option in der Behandlung von metastasiertem Nierenkrebs ist.

Durch die bisher eingesetzten Therapien konnte das Überleben nur wenig verlängert werden. Als unerwünschte Wirkung kam es oft zu Depressionen, die teilweise sogar zum Therapieabbruch führten.

Gezielte Therapien

Mit dem Beginn der Ära der "Targeted therapies" gab es durch die Tyrosinkinase-Inhibitoren Sunitinib und Sorafenib Therapieoptionen, die zu einem deutlich längeren progressionsfreien Überleben führten. Doch so groß auch die anfängliche Euphorie über diese zielgerichteten Therapien beim Nierenzellkarzinom war, so musste doch zur Kenntnis genommen werden, dass es auch unter diesen Therapien nach einer gewissen Zeit zu Progressionen kam, die danach kaum noch zu behandeln waren.

Hemmung von mTOR

Deshalb riefen die Ergebnisse einer neuen Untersuchung während des amerikanischen Krebskongresses besondere Aufmerksamkeit hervor. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass auch die Hemmung von mTOR eine effektive Option in der Behandlung von metastasiertem Nierenkrebs ist.

Signalprotein mTOR

mTOR (mammalian Target of Rapamycin = Ziel des Rapamycins im Säugetier) ist ein Protein, das bei der Untersuchung, an welche Proteine sich Rapamycin bindet, entdeckt wurde. Als Signalprotein reguliert es Zellwachstum und Angiogenese. Eine Hemmung von mTOR führt zu einer Blockade von mehreren spezifischen Signaltransduktionspfaden.

Rapamycin (Sirolimus, Rapamune®) ist ein aus dem Actinomyceten Streptomyces hygroscopicus gewonnenes makrozyklisches Immunsuppressivum. Es wird nach Nierentransplantationen meist in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden zur Verhinderung einer Organabstoßung eingesetzt. In der Kardiologie werden die antiproliferativen Effekte von Sirolimus ausgenutzt, um Restenosen durch eine Hyperplasie der Gefäß-Intima nach Implantation eines Stents in den Herzkranzgefäßen zu verhindern.

Auch Everolimus, ein weiterer mTOR-Inhibitor, ist zur Verhütung von Abstoßungsreaktionen nach einer Organtransplantation zugelassen (Certican®).

Antiproliferative Wirkungen

Wegen der beschriebenen antiproliferativen Effekte der mTOR-Inhibitoren wurde untersucht, ob sie auch eine Rolle in der Krebstherapie spielen.

Bereits während des amerikanischen Krebskongresses 2006 wurde über die zielgerichteten mTOR-Hemmstoffe Temsirolimus und Everolimus diskutiert.

Temsirolimus führte in der Erstlinientherapie bei Patienten mit Nierenzellkarzinom in einer Studie, in der es mit Interferon alfa verglichen wurde, zu einem statistisch signifikant längeren Überleben.

Im November 2007 erhielt Temsirolimus (Torisel®) daraufhin in Europa die Zulassung zur First-line-Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (mRCC) bei Patienten mit hohem Risiko.

Studie mit Nierenkrebs-Patienten

In der jetzt vorgestellten Studie wurden 410 Patienten mit metastasiertem Nierenkrebs aufgenommen, die unter einer Therapie mit Sunitinib oder Sorafenib oder beiden progredient geworden waren. Sie wurden randomisiert und erhielten täglich entweder 10 mg Everolimus oral plus Best supportive care (BSC) oder BSC plus Placebo. Die Behandlung wurde in 28-tägigen Zyklen wiederholt und nur bei Progression oder Unverträglichkeit abgebrochen. Patienten mit Anzeichen für eine Progression wurden entblindet, und bekamen, falls sie im Placebo-Arm waren, die Möglichkeit, mit Everolimus weiter behandelt zu werden. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug für die Patienten im Everolimus-Arm 4,0 Monate im Vergleich zu 1,9 Monaten im Placebo-Arm (p<0,001). 26 Prozent der Everolimus-Patienten hatten ein progressionsfreies Überleben von sechs Monaten im Vergleich zu 2 Prozent in der Placebo-Gruppe. Die mediane Gesamtüberlebenszeit wurde im mTOR-Arm bisher nicht ermittelt, in der Placebo-Gruppe betrug sie 8,8 Monate.

Nach Ansicht des Studienleiters M. Motzer vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, sei mit dieser Studie der Benefit für Everolimus nach einer Progression mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor bewiesen und außerdem damit auch der Einsatz von mTOR-Inhibitoren in der Krebstherapie endgültig validiert.

"Everolimus ist das erste und einzige Medikament, das an dieser Stelle der Gesamttherapie von Patienten mit metastasierten Nierenzellkarzinomen einen Nutzen nachweisen konnte", so Motzer.

Da die Patienten dieser Studie nicht nur Sorafenib oder Sunitinb, sondern manchmal schon beides oder noch ein anderes Medikament bekamen, bietet dieser mTOR-Inhibor auch in der Drittlinientherapie eine hoffnungsvolle Option.


Literatur

RAD001 versus placebo in patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC) after progression on VEGFr-TKI therapy: Results from a randomized, double-blind, multicenter phase III study. R.J. Motzer, B. Escudier, S. Oudard et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2008, LBA5026.

A phase III, randomized, 3-arm study of temsirolimus (TEMSR) or interferon-alpha (IFN) or the combination of TEMSR + IFN in the treatment of first-line, poor-prognosis patients with advanced renal cell carcinoma. G. Hudes, M. Carducci, P. Tomczak et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 24: 2s, abstr. LBA4, 2006.


Dr. rer. nat. Annette Junker, Wermelskirchen

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