Brustkrebs

Gestagene unter Verdacht

Sind Progesteron und seine Derivate hauptverantwortlich für das Mammakarzinom?
Eine Diskussion zwischen Cecylia Giersig und Herbert Kuhl

Bislang standen in der Diskussion um die Erhöhung des Brustkrebsrisikos durch Hormone Estrogene im Vordergrund. Doch die Datenlage wirft immer wieder Fragen auf. In der Juli-Ausgabe des Bundesgesundheitsblatts hat Dr. Cecylia Giersig vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte eine Übersicht zur Rolle der Gestagene mit dem Titel veröffentlicht: "Gestagene und Brustkrebs – die fehlenden Puzzleteile". Dabei geraten Gestagene in den Verdacht, die Hauptschuldigen für die Entwicklung des hormonabhängigen Mammakarzinoms zu sein. Im Folgenden finden Sie eine Zusammenfassung dieser Arbeit, die Frau Dr. Giersig als Anstoß zur Diskussion verstanden haben will. Wir haben daher Prof. Dr. Herbert Kuhl, Universitäts-Frauenklinik in Frankfurt, gebeten, die Datenlage zu kommentieren.

Die lang vermutete Unbedenklichkeit von Progesteron und seiner Derivate muss aufgrund von Hinweisen auf eine Stimulierung des Brustkrebswachstums auf den Prüfstand gestellt werden.

Gestagene in Kombination mit Estrogenen finden seit Jahrzehnten breite Anwendung in hormonellen Kontrazeptiva, den sogenannten kombinierten oralen Kontrazeptiva und in der postmenopausalen Hormonersatztherapie. Zunehmend werden sie auch als Monosubstanzen in der hormonellen Kontrazeption eingesetzt, als sog. Progestin-Only-Contraceptives (Gestagen-Monokontrazeptiva). Hierfür stehen Gestagene als subkutane Implantate mit Etonogestrel und intrauterine Implantate mit Levonorgestrel (LNG-IUD) zur Verfügung sowie als perorale Zubereitung mit Desogestrel und als Depot-Injektion mit Medroxyprogesteronacetat, in Form der sogenannten Drei-Monats-Spritze.

Darüber hinaus werden Gestagene für die Notfallkontrazeption in peroraler Zubereitung mit dem Wirkstoff Levonorgestrel eingesetzt.

Zusätzlich zu der seit Jahren diskutierten und bekannten Erhöhung des Brustkrebsrisikos durch die Kombination von Estrogenen und Gestagenen führt die zunehmende Anwendung von nur Gestagen-Monokontrazeptiva zu dem Verdacht, dass Gestagene möglicherweise für die im Zusammenhang mit hormonellen Kontrazeptiva und der Hormonersatztherapie aufgetretenen Mammakarzinomen hauptverantwortlich sind.

Eine Analyse von Daten aus experimentellen Untersuchungen zu Progesteron, epidemiologischen Studien zu hormonellen Kontrazeptiva und epidemiologischen sowie klinischen Studien zur Hormonersatztherapie (HRT) sowie insbesondere aus Spontanmeldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) von Gestagen-Monokontrazeptiva, kombinierten hormonellen Kontrazeptiva und der Hormonersatztherapie deutet darauf hin, dass die Gestagenmonopräparate höchstwahrscheinlich mit einem höheren Brustkrebsrisiko verbunden sind als die weitaus häufiger angewandten kombinierten oralen Kontrazeptiva. Die folgenden Befunde stützen diesen Verdacht:

Im Tiermodell reaktiviert Progesteron das Wachstum von Implantaten einer Östrogen- und Progesteronrezeptor-positiven, zuvor trotz Estrogenbehandlung degenerierten Mammakarzinom-Zelllinie.

  • Antiprogesteron unterdrückt das Wachstum der Tumorimplantate und verhindert im Tiermodell für BRCA1-Genmutation die Entstehung von Mammakarzinomen.

Bestimmten Progesteron-Metaboliten wird eine Stimulierung der Zellproliferation und eine Hemmung des programmierten Zelltods (Apoptose) zugeschrieben.

Progesteron hemmt in vitro die Apoptose und den durch Doxorubicin und Fluorouracil induzierten Zelltod.

Die Erhöhung des Brustkrebsrisikos im Zusammenhang mit der Hormonersatztherapie wurde erst manifest, nachdem Gestagene auf regulärer Basis hinzugefügt wurden. Vorher wurden Estrogene etwa 20 Jahre lang substituiert – teilweise in wesentlich höherer Dosierung –, ohne dass sie der Steigerung des Brustkrebsrisikos verdächtigt wurden.

In einer umfangreichen randomisierten und Placebo-kontrollierten klinischen Studie zur Hormonersatztherapie, der WHI-Studie, wurde eine Erhöhung des Brustkrebsrisikos nur für die Kombinationstherapie, jedoch nicht für die bei hysterektomisierten Frauen eingesetzte Estrogenmonotherapie nachgewiesen.

Zuvor nicht identifizierte Verzerrungen in epidemiologischen Studien zu nur gestagenhaltigen Kontrazeptiva, die aufgrund von Patientenselektion zustande kamen, haben höchstwahrscheinlich die Feststellung des wahren Risikos von Brustkrebs dieser Kontrazeptionsart verhindert.

Eine neuere große epidemiologische Studie zum Brustkrebsrisiko der kombinierten oralen Kontrazeptiva zeigt eine Risikoerhöhung nur für die alten bis 1975 angewandten kombinierten oralen Kontrazeptiva, jedoch nicht für die niedrig dosierten gegenwärtig eingesetzten Kontrazeptiva.

Aus Deutschland wurden wesentlich mehr Verdachtsfälle von Brustkrebs zu Gestagen-monokontrazeptiva als zu den weit häufiger angewandten kombinierten oralen Kontrazeptiva gemeldet.

Alle diese Befunde weisen auf ein Risiko hin, dessen Ausmaß zunächst einer genauen und unabhängigen Untersuchung unterzogen werden muss, bevor gegebenenfalls Empfehlungen zu einem veränderten Verhalten formuliert werden können. Durch eine breite wissenschaftliche Diskussion der bereits vorhandenen Daten und neuer Erkenntnisse aus Studien (eine epidemiologische Studie wurde aufgrund des Verdachts bereits initiiert – erste Ergebnisse werden noch in diesem Jahr erwartet) wird eine schnelle Klärung der Risikoproblematik erhofft.

Sollte sich der Verdacht eines höheren Risikos für Gestagen-Monokontrazeptiva als für kombinierte orale Kontrazeptiva bestätigen, müssen die heute geltenden Regime der Kontrazeption und der Hormonersatztherapie grundsätzlich überdacht und dem geänderten Risiko angepasst werden. Weiterhin dürfte ein geänderter Wissensstand zur Sicherheit der Sexualhormone auch die Therapie und Prävention des Mammakarzinoms beeinflussen.

Die Grundvoraussetzung für eine zeitnahe Identifizierung potenzieller Arzneimittelrisiken ist die Meldung unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW). Auch wenn beobachtete Reaktionen keinen nachvollziehbaren Pathomechanismus erkennen lassen, wie im Fall von Gestagenen und Brustkrebs, können sie einen wertvollen Hinweis auf mögliche Risiken bedeuten.

MELDEN SIE UNERWÜNSCHTE ARZNEIMITTELWIRKUNGEN!

 

Berichtsbogen zur Meldung von Arzneimittelrisiken

Einen wichtigen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit können Apotheker und Apothekerinnen mit der Meldung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen und -wechselwirkungen sowie über den Fehlgebrauch von Arzneimitteln leisten. Durch die vielen Kundenkontakte in der Offizin können die Apotheken frühzeitig Hinweise auf Arzneimittelmissbrauch erhalten, sowohl in der Selbstmedikation als auch bei ärztlich verordneten Mitteln. Solche Meldungen sind daher besonders wichtig.

Einen Berichtsbogen, mit dem Sie schnell und einfach beobachtete Arzneimittelrisiken nach Stufenplan melden können, finden Sie auf den Internetseiten der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker unter www.abda-amk.de.

Sie können den Berichtsbogen direkt online ausfüllen und an die AMK senden. Es ist kein Ausdrucken mehr nötig. Die Daten werden Ihnen anschließend in einer E-Mail automatisch für Ihre Unterlagen zugesandt.

Wenn ein Reklamationsmuster vorliegt, das Sie an die AMK schicken wollen, können Sie den Berichtsbogen im pdf-Format herunterladen, die Vorlage am PC oder nach Ausdruck handschriftlich ausfüllen und zusammen mit der beanstandeten Packung an die AMK einsenden.

Quelle 

Giersig C: Progestin and breast cancer: The missing pieces of a puzzle. Bundesgesundheitsblatt 2008; 51(7):782–786.
Dr. med. Cecylia Giersig

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

53175 Bonn

 

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