Interpharm 2008

Therapeutische Vielfalt ist wichtig

"Es wäre eine Katastrophe, wenn wir uns in Zukunft in einer Klasse auf nur einen Arzneistoff beschränken müssten", sagte Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz, Frankfurt/Main. Für eine individualisierte Therapie sei es unerlässlich, dass Arzneistoffe laufend weiterentwickelt und verbessert werden, wie er anhand der Protonenpumpenhemmer verdeutlichte.

Als Sprunginnovation werden Arzneistoffe bezeichnet, die ohne Orientierung an bereits bekannten Wirkstoffen völlig neu entwickelt wurden. Erste Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse waren zum Beispiel Cimetidin, Losartan, Sumatriptan und der Protonenpumpenhemmer Omeprazol.

Schrittweiser Fortschritt

Diese ersten Vertreter sind nicht immer optimal. "Würden wir uns ausschließlich auf die Sprunginnovationen konzentrieren, würden wir den Fortschritt nicht zulassen", sagte Schubert-Zsilavecz. Oft sind es erst die Vertreter der zweiten und dritten Generation, die eine wichtige therapeutische Bedeutung erlangen.

Ein Beispiel dafür ist der erste Calciumantagonist Nifedipin. Nach ihm kamen viele weitere andere Wirkstoffe dieser Klasse auf den Markt, die bessere Eigenschaften besitzen. Trotzdem war Nifedipin ein wichtiger Fortschritt, seine Nachfolger keine "Scheininnovationen", sondern wichtige Weiterentwicklungen.

Ein weiteres Beispiel ist das erste Glitazon Troglitazon, das wegen seiner lebertoxischen Wirkung nicht eingesetzt wird. Heute sind mit Rosiglitazon und Pioglitazon Nachfolgepräparate auf dem Markt, die es ohne Troglitazon nicht gegeben hätte.

Protonenpumpenhemmer

Zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren und der Refluxösophagitis werden seit Längerem erfolgreich Protonenpumpenhemmer eingesetzt. Diese werden im Dünndarm resorbiert und gelangen über den Blutkreislauf in die sekretorischen Kanäle der Belegzellen des Magens. Alle zur Verfügung stehenden Substanzen sind Prodrugs, die erst am Ort der Wirkung in die aktive Form umgewandelt werden. Diese bindet an die H+ /K+-ATPase und blockiert sie irreversibel in ihrer Funktion als Protonenpumpe. Dadurch verringert sich die Säureproduktion im Magen, der pH-Wert des Magensaftes steigt. Als Folge sinkt die Aggressivität des Magensafts, und Magenwandverletzungen wie Schleimhauterosionen oder Ulcera heilen besser ab.

Protonenpumpenhemmer wirken trotz ihrer kurzen Plasmahalbwertszeit von nur 0,5 bis 1,5 Stunden dennoch rund ein bis drei Tage lang, denn erst nach dieser Zeit hat sich die H+ /K+-ATPase durch Neubildung wieder regeneriert. Sie werden vollständig durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert, überwiegend durch CYP2C19, ein geringer Teil durch CYP3A4. Polymorphismen des Enzyms CYP2C19 können bei verschiedenen Individuen zu unterschiedlichen Abbauraten des jeweiligen Prazols führen.

Omeprazol war der erste Protonenpumpenhemmer, ein bedeutender therapeutischer Fortschritt. Heute stehen mit Pantoprazol, Lansoprazol und Rabeprazol mehrere Nachfolgepräparate zur Verfügung.

"Eine Ulcustherapie ohne Protonenpumpenhemmer ist heute nicht mehr denkbar", sagte Schubert-Zsilavecz. Darüber hinaus werden Prazole zur Helicobacter-Eradikation und bei Refluxerkrankungen eingesetzt. Ein weiteres Einsatzgebiet ist die Prävention von gastrointestinalen Nebenwirkungen bei der Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika. Im Off-label-use werden sie auch zur Therapie des Reizmagen-Syndroms verwendet.

Die Bedeutung der Protonenpumpeninhibitoren lässt sich an den Verschreibungszahlen erkennen: Sie gehören zu den 30 umsatzstärksten Arzneimittel, die zulasten der GKV verordnet werden. Die Kosten einer Tagesdosis eines Prazols liegen zwischen 72 und 92 Euro-Cent, der Durchschnitt beträgt 85 Cent. Dabei gibt es keine großen Preisunterschiede zwischen Generika und Originalpräparaten.

Strukturen sind sehr ähnlich

Prazole zeigen in vieler Hinsicht große Ähnlichkeit in Struktur und Metabolismus, dennoch gibt es bei genauer Betrachtung doch Unterschiede. Alle Prazole werden als Prodrugs eingesetzt und erst im sauren Milieu aktiviert. Die unterschiedlichen Substanzen wirken jedoch unterschiedlich lang und beeinflussen den pH-Wert des Magens unterschiedlich stark, was sich auch in unterschiedlichen Abheilungsraten der Ulcera zeigt, die je nach Studie zwischen 87 und 98% liegen. Auch bei der Refluxösophagitis sind die Heilungsraten unterschiedlich, sie liegen zwischen 57 und 89%.

Weiterhin unterscheiden sich die Prazole in ihrem Metabolismus. Sie werden vorwiegend über CYP 3A4 und 2C19 metabolisiert, was zu unterschiedlichen Wechselwirkungen durch Enzyminduktion und -inhibition führen kann. So blockiert Omeprazol CYP2C19, das für den Abbau von Diazepam notwendig ist. Bei einer derartigen Interaktion kann der Einsatz eines anderen Prazols sinnvoll sein, zum Beispiel von Rabeprazol. Dies ist das einzige Prazol, das vorwiegend nicht-enzymatisch metabolisiert wird.


hel

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