Arzneimittel und Therapie

Latente Tuberkulose, die schlafende Guerilla

Tuberkuloseerreger besitzen eine besondere Überlebensstrategie. Sie können Ruhestadien ausbilden, die jahrelang vom Immunsystem des infizierten Organismus toleriert werden, ohne Krankheitserscheinungen auszulösen. Den Ausbruch einer offenen Tuberkulose durch Reaktivierung solcher latenten Infektionserreger zu verstehen und daraus neue Therapiekonzepte zu entwickeln, ist das Ziel aktueller Forschungsarbeiten.

Etwa ein Drittel der Weltbevölkerung ist nach Angaben der WHO mit dem Tuberkuloseerreger Mycobacterium tuberculosis infiziert. Alljährlich sterben etwa zwei Millionen Menschen an Tuberkulose, obwohl die meisten Infektionen ohne klinische Symptome ablaufen. Doch die symptomfreie Infektion, bei der M. tuberculosis lebenslang im Organismus ruhen kann, ohne sich zu vermehren (Latenz), ist eine Zeitbombe: Durch eine vorübergehende Schwächung des Immunsystems kann das Bakterium jederzeit reaktiviert werden und eine offene Tuberkulose auslösen. Auch wenn in Deutschland die Fallzahlen nach wie vor rückläufig sind, stellt die Bekämpfung der Tuberkulose im Zeitalter der Mobilität eine globale Herausforderung dar.

Dauerlatenz bei ­attenuierten Stämmen

Die Kenntnis der Mechanismen, die den Krankheitserreger im Ruhezustand halten, könnte eines Tages helfen, die Krankheit besser zu bekämpfen. Deshalb werden als Modellorganismen avirulente Mykobakterienstämme untersucht, die sich im infizierten Wirt ähnlich verhalten wie ruhende Zellen eines virulenten Stamms im Stadium der Latenz. Solche attenuierte Stämme bilden sich gelegentlich bei der Kultivierung des Krankheitserregers im Labor durch spontane Mutationen und werden für die Herstellung von Impfstoffen eingesetzt. Jetzt wurde im Genom des avirulenten Mykobakterienstamms H37Ra eine Punktmutation identifiziert, durch die diese Bakterien offenbar im Ruhezustand arretiert werden. Diese Mutation betrifft den Transkriptionsfaktor PhoP, ein Protein, das an regulatorisch wirksame DNA-Abschnitte bindet und so die Expression bestimmter Gene kontrolliert. Dass PhoP für den Krankheitsverlauf bedeutsam ist, wurde an anderen Mykobakterienstämmen erkannt, denen PhoP völlig fehlt und die deshalb avirulent sind. Der Stamm H37a bildet zwar PhoP, doch ist diese mutierte Form als Transkriptionsfaktor wenig effizient, da durch die genannte Mutation in seiner DNA-bindenden Region ein für die Virulenz funktionell wichtiges Serin gegen ein Leucin ausgetauscht ist. Wird im Experiment das Gen für das funktionsfähige PhoP des virulenten Stamms H37v in den avirulenten Stamm H37a eingeführt, so erhöht sich dessen Virulenz.

Auf der Suche nach den von PhoP kontrollierten Zielgenen fanden sich mehrere schon früher mit der Latenz in Zusammenhang gebrachte Kandidaten. Eines davon kodiert für einen zweiten Transkriptionsfaktor, DosR, der die Gene des sogenannten Dormanzregulons aktiviert. Diese Gruppe koordiniert regulierter Gene trägt die Information für mehrere zum Einleiten des Ruhezustands benötigte Proteine. Solange beim virulenten Stamm die Bildung des zugehörigen Transkriptionsfaktors DosR durch PhoP unterdrückt wird, bleibt das Dormanzregulon abgeschaltet und für die Auslösung des Ruhezustands sind zusätzliche Faktoren wie Hypoxie oder die Aktivität der Immunabwehr erforderlich. Dagegen ist der mutierte Transkriptionsfaktor PhoP des avirulenten Stamms nicht in der Lage, die Aktion von DosR zu unterdrücken, sodass dieser Stamm unwiderruflich im Ruhezustand verharrt.

Neben dem Dormanzregulon kontrolliert PhoP noch weitere für die Virulenz der Mycobakterien wichtige Faktoren. Das Protein ESAT-6 beispielsweise, das in einem frühen Stadium der Infektion von M. tuberculosis freigesetzt wird und das Immunsystem des infizierten Wirts aktiviert, wird vom avirulenten Stamm H37a zwar hergestellt, verbleibt aber in den Bakterienzellen. Wird PhoP des virulenten Stamms in die avirulenten Mycobakterien eingeführt, so können diese ESAT-6 freisetzen. Demnach kontrolliert PhoP offenbar die Maschinerie für die Freisetzung von ESAT-6.

Infektionsbekämpfung als Fernziel

Inwieweit diese Erkenntnisse praktisch nutzbar sind, bleibt abzuwarten. Grundsätzlich ist die Kenntnis der Veränderungen, die Mykobakterien während verschiedener Phasen des Krankheitsverlaufs auf molekularer Ebene durchlaufen, von Interesse für die Entwicklung neuer Impfstoffe, denn diese gewinnen vor dem Hintergrund multipler Antibiotikaresistenzen ständig an Bedeutung. Die heute verfügbaren Impfstoffe sind zudem nur eingeschränkt wirksam: sie schützen nicht vor allen infektiösen Mykobakterienstämmen und können zwar Neuinfektionen verhindern, nicht aber die Reaktivierung latenter Infektionserreger. Wegen der hohen Inzidenz latenter Infektionen ist aber gerade die Bekämpfung der ruhenden Stadien ein wichtiges Ziel.


Quelle

Frigui, W.; Bottai, D.; Majlessi, L.; Monot, M.; Josselin, E.; Brodin, P.; Garnier, T.; Gicquel, B.; Martin, C.; Leclerc, C.; Cole, S.T.; Brosch, R: Control of M. tuberculosis ESAT-6 Secretion and Specific T Cell Recognition by PhoP. PLoS Pathog. 4(2), e33 (2008).

Lee, J.S.; Krause, R.; Schreiber, J.; Mollenkopf, H.J.; Kowall, J.; Stein, R.; Jeon, B.Y.; Kwak, J.Y.; Song, M.K.; Patron, J.P.; Jorg. S.; Roh, K.; Cho, S.N.; Kaufmann, S.H: Mutation in the transcriptional regulator PhoP contributes to avirulence of Mycobacterium tuberculosis H37Ra strain. Cell Host Microbe 3, 97-103 (2008).

Lin, M. J.; Ottenhoff, T. H. M.: Not to wake a sleeping giant: new insights into host-pathogen interactions identify new targets for vaccination against latent Mycobacterium tuberculosis infection. Biochem. Journal Epub 6. März 2008.


Dr. rer. nat. Annette Hille-Rehfeld

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