Arzneimittel und Therapie

Verunreinigung in Heparin identifiziert

Die Verunreinigung in den Standardheparinen der amerikanischen Firma Baxter Healthcare Corporation ist identifiziert. In dem aus China stammenden Rohheparin wurde übersulfatiertes Chondroitinsulfat nachgewiesen, das über Heparin-ähnliche Eigenschaften verfügen soll. Es ist nicht auszuschließen, dass Chondroitinsulfat, das einfach aus Knorpel zu gewinnen ist, gezielt verändert und dem Rohheparin zugemischt worden ist.
Heparin

Eine Häufung schwerer allergischer Schockreaktionen und Todesfälle nach Gabe von Standardheparin der Firma Baxter Healthcare Corporation hatte schon Ende Februar zum Rückruf aller Standardheparine von Baxter in den USA geführt. Vor kurzem wurde auch in Deutschland das Standardheparin der Firma Rotexmedica (Heparin-Rotexmedica®) vom Markt genommen, nachdem ebenfalls allergische Schockreaktionen nach Verabreichung dieses blutverdünnenden Medikaments aufgetreten waren. Sowohl Baxter als auch Rotexmedica haben ihr Rohheparin aus China bezogen. Baxter von der Firma Changzhou SPL, Rotexmedica von zwei verschiedenen Lieferanten, von denen einer ebenfalls aus der Stadt Changzhou stammen soll. Er soll jedoch nicht der Lieferant von Baxter sein. Der zweite Lieferant von Rotexmedica hat seinen Firmensitz in Yantai (Provinz Shangdong).

Chondroitinsulfat

Nach inzwischen von der FDA bestätigten Berichten in der New York Times war das aus China stammende Rohheparin der Firma Baxter mit übersulfatiertem Chondroitinsulfat verunreinigt. Chondroitinsulfat ist ein Polysaccharid, das aus einer Kette von sich abwechselnden N-Acetyl-Galactosamin-Molekülen und Uronsäure (Glucuronsäure /Iduronsäure) besteht, die an unterschiedlichen Stellen sulfatiert sein können. Je nach Sulfatierung können sie in Chondroitinsulfat A bis E eingeteilt werden. Chondroitinsulfat ist Hauptbestandteil der extrazellulären Matrix von Körpergewebe und hier für die strukturelle Integrität zuständig. Gewonnen wird es bevorzugt aus Knorpelgewebe von Kühen und Schweinen, aber auch Haifisch-, Fisch- und Vogelknorpel können als Quelle dienen. Chondroitinsulfat wird vorwiegend als Nahrungsergänzungsmittel und zur Behandlung der Arthrose verwendet. Darüber hinaus ist es in Danaparoid-Natrium (Orgaran®) enthalten, das unter anderem zur Thromboseprophylaxe bei Heparinunverträglichkeit und bei Heparin-induzierter Thrombozytopenie eingesetzt wird. Danaparoid-Natrium ist ein Gemisch aus niedermolekularen Glykosaminglycanen, die aus Schweinedarmmukosa gewonnen werden. Es besteht zu 84% aus Heparansulfat, zu 12% aus Dermatansulfat und zu 4% aus Chondroitinsulfat. Chondroitinpoly sulfat wird wegen seiner blutgerinnungshemmenden und heparinähnlichen Eigenschaften lokal bei Venenentzündungen und Venenthrombosen (Hirudoid Salbe/Creme/Gel) sowie gegen Zerrungen und Prellungen (Mobilat® Duoaktiv) eingesetzt.

Auch Heparin ist ein Polysaccharid. Die Kette setzt sich aus abwechselnd aufeinanderfolgenden Molekülen von Glucosamin und Uronsäure (Glucuronsäure/Iduronsäure) zusammen, die ihrerseits partiell sulfatiert sein können. Damit besteht eine enge strukturelle Verwandtschaft zwischen Heparin und Chondroitinsulfat. Sie wird als Grund dafür angegeben, dass die Verunreinigung des Rohheparins der Firma Baxter mit den analytischen Standardmethoden nicht erkannt worden ist. Rohheparin wird vor allem aus der Mucosa von Schweinedärmen gewonnen und dann weiter aufbereitet. Im Gegensatz zur Chondroitinsulfatgewinnung aus Knorpelgewebe ist die Heparingewinnung aus der Mucosa von Schweinedärmen wesentlich teurer.

In dem Rohheparin der Firma Baxter wurde übersulfatiertes Chondroitinsulfat (over-sulfated chondroitin sulfate, OCS) nachgewiesen, eine Variante von Chondroitinsulfat, von der nicht bekannt ist, dass sie in dieser Form in Knorpel- und anderen Geweben wie der Darmmukosa von Schweinen vorkommt. Es besteht der Verdacht, dass durch zusätzliche Sulfatierung von Chondroitinsulfat auf kostengünstige Weise eine Verbindung mit Heparin-ähnlichen blutverdünnenden Eigenschaften gewonnen worden ist und dem Rohheparin zugemischt wurde.

Zwar führt die Chondroitinsulfat-Spur nach China, doch an welcher Stelle des Produktionsprozesses das mit Heparin verwandte Polysaccharid in das Rohheparin gelangt ist, ist immer noch unklar. Die Firma Changzhou SPL weist jede Schuld von sich und verweist auf ihre Zulieferer. Unklar ist auch noch, ob das übersulfatierte Chondroitinsulfat tatsächlich für die schweren allergischen Reaktionen verantwortlich war.

Rückruf von Heparin-ratiopharm®

In einem Stufenplanverfahren hat das BfArM die Überprüfung aller Arzneimittel angeordnet, die unfraktioniertes Heparin zur parenteralen Anwendung enthalten. Alle Chargen müssen ab 1. April 2008 vor der Freigabe mittels NMR-Spektroskopie und/oder Kapillarelektrophorese auf Verunreinigungen überprüft werden. Da auch die Überprüfung bereits ausgelieferter Chargen empfohlen wurde, hat Ratiopharm 100 Chargen analysiert und ist bei vier der überprüften Chargen auf eine analytische Auffälligkeit gestoßen, die aber nicht identisch mit der Baxter-Verunreinigung sein soll. Auch Ratiopharm bezieht Rohheparin aus China. Bei dem Rückruf soll es sich um eine reine Vorsichtsmaßnahme handeln. Allergische Reaktionen sollen nicht aufgetreten sein. Ein Versorgungsengpass wird nicht befürchtet. Die vier betroffenen Chargen können problemlos ausgetauscht werden.

Ob auch in dem Heparin von Rotexmedica übersulfatiertes Chondroitinsulfat enthalten war, wird zur Zeit geprüft. Rotexmedica hatte mitgeteilt, dass die unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit hoher Wahrscheinlichkeit ebenfalls auf eine Verunreinigung des Rohstoffs Heparin zurückzuführen sind und es nicht ausgeschlossen sei, dass es sich zumindest um eine ähnliche Verunreinigung handeln könne, wie sie in dem Baxter-Heparin identifiziert worden ist.

 

Quelle

FDA pinpoints contaminant in Baxter´s Heparin. Reuters 19. März 2008.

Hooker, J.; Bogdanich, W.: Scientists Near Source of Altered Heparin. New York Times 19. März 2008.

 


du

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