Antirheumatika

Anwendung moderner Antirheumatika richtig erklären

Die meisten der rund 400 zum rheumatischen Formenkreis zählenden Krankheitsbilder gehen mit der Zerstörung der Gelenke und dem Verlust der Beweglichkeit einher. Schäden an den Gelenken sind 24 Monate nach Beginn einer rheumatoiden Arthritis im Röntgenbild zu erkennen. In über 60% der Fälle müssen dann bereits deutliche Bewegungseinschränkungen an den Finger-, Hand- und Kniegelenken konstatiert werden. Neben Corticoiden, DMARD und NSAR haben in den letzten Jahren sogenannte Immunmodulatoren Einzug in die Behandlung gefunden – neue Wirkstoffe, die auch neue Herausforderungen an den Umgang stellen.

Bei den Immunmodulatoren handelt es sich um Proteine, die wegen ihrer besonderen Struktur nicht in Tabletten verpresst und nicht oral angewandt werden können. Die Produkte werden entweder als Lyophilisat oder Lösung in Fertigspritzen oder Pens angeboten. Bei der Herstellung von injektions- oder infusionsfähigen Lösungen aus Lyophilisaten muss umsichtig vorgegangen werden, da Proteine gegenüber Schaumbildung und Scherkräften empfindlich sind. In den meisten Fällen kommt es zur Veränderung der Quartärstruktur der Proteine und zu einer Inaktivierung. Deshalb dürfen die flüssigen Zubereitungen nicht geschüttelt werden. Die praktische Anwendung der einzelnen Immunmodulatoren zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis wird hier im Nachfolgenden vorgestellt. Für weitergehende Informationen über Herstellung, Wirkmechanismen, Indikationsgebiete, Kontraindikationen und Wechselwirkungen sei an dieser Stelle auf die einschlägige Fachliteratur und die jeweiligen Fachinformationen verwiesen.

Präparate zur Selbstinjektion durch den Patienten

Adalimumab

Adalimumab (Humira®) ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen das Zytokin Tumornekrosefaktor alpha (TNF alpha). Adalimumab bindet spezifisch an TNF alpha und neutralisiert dessen biologische Funktion, indem es die Interaktion mit den zellständigen p55- und p75-TNF-Rezeptoren blockiert. Neben der Fertigspritze mit Adalimumab wird ein Einweg-Pen angeboten. Obgleich die Fertigspritze ergonomisch vor dem Hintergrund der Anwendung für Rheumatiker mit speziellen Flügeln und einem breiten Kolbenende zum Herunterdrücken ausgestattet ist, bevorzugen die meisten Patienten den Pen wegen der einfachen Handhabung. Humira® muss kontinuierlich kühl gelagert werden. Zehn bis 15 Minuten vor der Injektion wird die Fertigspritze oder der Pen aus dem Kühlschrank genommen und bei Zimmertemperatur gelagert. Vor der Injektion soll der Patient sich gründlich die Hände waschen. Um mit dem Pen eine Injektion vorzunehmen müssen sowohl die graue Schutzkappe über der in einer weißen Schutzhülse versenkten Nadelspitze als auch die rote Kappe am Ende des Pens abgezogen werden. Damit ist der Pen bereits aktiviert. Im Sichtfenster kann die Lösung auf Verfärbungen oder Ausfällungen kontrolliert werden. Die Einstichstelle wird kreisend mit einem Alkoholtupfer gereinigt. Dieser Bereich darf vor der Injektion nicht mehr mit den Händen berührt werden. Vor dem Einstich muss der Alkohol komplett verdunstet sein. Wer besonders schmerzempfindlich ist, kann vor der Desinfektion mit dem Alkoholtupfer auf die Einstichstelle einige Minuten ein Kühlkissen legen. Dieses wird zum Schutz der Haut in ein Küchenhandtuch eingeschlagen. Die weiße Nadelschutzhülle wird in einem 90°-Winkel auf die Injektionsstelle gesetzt, wobei der Anwender das Sichtfenster zur Kontrolle der Injektion sehen sollte. Die Injektionsstelle muss regelmäßig gewechselt werden. Es kann in den Bauch oder die Oberschenkel injiziert werden. Wird in den Bauch injiziert, ist ein Abstand von drei Zentimeter zum Bauchnabel einzuhalten. Ist eine Hautstelle vernarbt, durch Striae gezeichnet, gerötet oder entzündet, soll der Patient eine andere Injektionsstelle wählen. Nun wird der rote Aktivierungsknopf bis zum klickenden Geräusch heruntergedrückt. Die injizierte Lösung muss sich etwas im Gewebe verteilen, weshalb vor dem Herausziehen der Nadel bis zehn gezählt werden soll. Im Sichtfenster muss die gelbe Anzeige komplett erscheinen. Dies zeigt an, dass die Injektion erfolgreich durchgeführt wurde. Treten nach der Injektion Rötungen oder Schwellungen auf oder ist die Einstichstelle schmerzhaft, dann kann ein Kühlkissen alle ein bis zwei Stunden für maximal 15 Minuten aufgelegt werden. Einige Patienten berichten von Nachblutungen nach Herausziehen der Pennadel. Hier kann über die Einstichstelle für 24 Stunden ein hautfreundliches Pflaster geklebt werden. Eine mechanische Belastung der Einstichstelle sollte vermieden werden. Tritt aus der Einstichstelle klare Flüssigkeit heraus, wird diese vorsichtig mit einem Mull- oder Gazetupfer aufgenommen und mit leichtem Druck kurz die Einstichstelle komprimiert.


Entsorgungsboxen

Sowohl bei der Anwendung von Einwegpens als auch von Fertigspritzen weisen die Hersteller ausdrücklich darauf hin, dass kein sogenanntes "Recapping" – also ein "Wieder-Aufstecken" der Schutzkappen nach der Injektion – stattfinden soll. Die gebrauchten Spritzen und Pens sind in geeigneten Behältern zu entsorgen. Diese Behälter sind, so lange sie noch in Gebrauch sind, vor dem Zugriff von Kindern geschützt zu lagern. Spezielle Behälter zum hygienischen und kindergesicherten Entsorgen von Spritzen, Kanülen und Pens lassen sich vor der Gabe in den Hausmüll so verriegeln, dass ein versehentliches Öffnen unmöglich ist. Obgleich die Boxen und der Inhalt normalerweise aus Kunststoffen und anderen recyclingfähigen Materialien sind, gehören sie nicht in die gelbe Tonne oder den Gelben Sack, sondern in den normalen Hausmüll. Anbieter der Abwurfbehälter, die es je nach Entsorgungsgut in unterschiedlichen Größen und verschiedenen Ausführungen wie beispielsweise einem Pennadel- oder Kanülenabstripper gibt, sind unter anderen Dahlhausen & Co. GmbH (z. B. Abwurfbehälter Sharpsafe), Rigling GmbH (z. B. Rigi-Box medi oder mini; für Apotheken übernimmt Amefa Großhandel GmbH, Tel.: 0 64 31-7 30 20, die Auslieferung), W. Söhngen GmbH (z. B. Kontamed Sicherheitsbehälter) oder Ausbüttel & Co. GmbH (z. B. Kanülenentsorgungsbox 1,5 l).


Die Anwendung der Fertigspritze erfolgt in ähnlicher Weise. Allerdings wird mit der Fertigspritze in einem 45°-Winkel langsam in eine Hautfalte injiziert. Nach dem Herausziehen der Nadel presst der Anwender auf die Einstichstelle für einige Sekunden einen Mull- oder Gazetupfer. Für den Transport von Humira®-Pen oder Fertigspritze gibt es eine spezielle Kühltasche und ein Reisemäppchen mit einem Kühlaggregat. Außerdem bietet der Hersteller als Service einen Reisepass für Betroffene an, in dem ein ärztliches Attest und Informationen für Zoll und Flugbegleiter in mehreren Sprachen enthalten sind.

Abbott hat neben zahlreichen Merkblättern und Informationsbroschüren für die Patienten einen ansprechenden Film produziert. Eine Patientin mit rheumatoider Arthritis erklärt, wie sie sich fühlte, als sie die Diagnose erhielt, die Ursachen für die Erkrankung und die Wirkweise der Biologicals. Außerdem erläutert sie in einer Schritt-für-Schritt-Anleitung, wie die Humira®-Fertigspritze angewandt wird.


Etanercept

Etanercept (Enbrel®) ist ein menschliches Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Fusionsprotein, das durch rekombinante DNA-Technologie mittels Genexpression in Eizellen des Chinesischen Hamsters (CHO) gewonnen wird. Als Wirkmechanismus wird vermutet, dass Etanercept kompetitiv die Bindung von TNF an seine Zelloberflächen-TNF-Rezeptoren hemmt, was zu einer Reduktion der biologischen Aktivität von TNF und somit zu einer Verhinderung der durch TNF hervorgerufenen Zellreaktionen führt. Enbrel® ist derzeit sowohl als Lyophilisat mit separatem Lösungsmittel wie auch als Fertigspritze im Handel, wobei aus Praktikabilitätsgründen davon auszugehen ist, dass die Patienten bevorzugt mit Fertigspritzen versorgt werden. Die Anwendung der Fertigspritze, die speziell für Rheumapatienten ergonomisch optimiert ist, entspricht der Selbstinjektion mit Humira®. Der Hersteller weist in der Gebrauchsanweisung ausdrücklich darauf hin, dass immer nur die Spritze zum unmittelbaren Gebrauch aus der im Kühlschrank zu lagernden Packung entnommen werden soll. Zum Temperieren soll die Spritze, die keinesfalls geschüttelt werden darf, bei Raumtemperatur für etwa 15 bis 30 Minuten lagern. Vom Aufwärmen in der Mikrowelle, Wasserbad oder ähnlichem wird ausdrücklich abgeraten. Zu beachten hat der Anwender außerdem, dass die Verschlusskappe erst zum Spritzen von der Kanüle abgezogen werden darf.

Falls das Lyophilisat verordnet ist, muss der Patient zunächst eine injektionsfähige Lösung zubereiten. Das Lösungsmittel befindet sich in einer Spritze, auf die die Kanüle aufgesetzt wird. Mit der Kanüle wird durch das Septum des Lyophilisatfläschchens, dem zuvor die Schutzkappe entfernt wurde, gestochen und das Lösungsmittel langsam und ohne Aufschäumen hineingegeben. Die Spritze verbleibt mit der Kanüle auf dem Fläschchen, dessen Inhalt mit kreisenden Bewegungen auf einer Tischfläche vorsichtig durchmischt wird und dann einige Minuten stehen gelassen wird. Die entstehende Lösung soll klar, frei von Schwebstoffen und durchsichtig bis leicht gelblich sein. Durch die Kanüle wird die Lösung nun in die Spritze aufgezogen. Die befüllte Spritze wird mit der Kanüle aus dem Septum gezogen und die gebrauchte Kanüle mit der zweiten in der Packung beiliegenden Kanüle ausgetauscht. Der Injektionsvorgang erfolgt dann in gewohnter Weise nach Desinfektion der Einstichstelle mit einem Alkoholtupfer subcutan in eine Hautfalte. Auch Enbrel®-Patienten müssen regelmäßig die Einstichstelle wechseln. Beim Hersteller können Patienten kostenfrei eine Enbrel®-Kühltasche anfordern. Für Fernreisen sollte, wie im Kasten "Richtig kühlen" beschrieben, vorab mit der Fluggesellschaft Kontakt aufgenommen werden und zudem ein ärztliches Attest mitgeführt werden.


Auch unterwegs richtig kühlen

Fast durchweg müssen Arzneistoffe, die als Wirkstoff ein Protein enthalten, zwischen 2 und 8 °C gelagert werden. Das geschieht am besten auf der Glasplatte über dem Gemüsefach im Kühlschrank. Die Produkte sollten wegen Frostgefahr dabei nicht zu nah an der Rückwand und, weil diese der wärmste Ort des Kühlschrankes ist, nicht unmittelbar in Nähe der Tür liegen. Für den kurzfristigen Transport zwischen Apotheke und Praxis oder der Wohnung des Patienten reichen eine Styroporbox oder eine Thermotasche, aus, die mit im Kühlschrank – nicht im Gefrierfach – gekühlten Aggregaten bestückt wird. Die Hersteller der entsprechenden Präparate bieten zum Teil auf Nachfrage eigene Kühltaschen dazu an (Beispiel: Abbott/Humira®). Darüber hinaus können unter anderen über Aurelia medical Handels GmbH, Haselmeier GmbH und The Loom Company Müller oHG entsprechende Thermoboxen für Endverbraucher bezogen werden. Wer mit kühlkettenpflichtigen oder zu kühlenden Präparaten jedoch auf längere Reisen geht oder Camping machen möchte, benötigt aktive Kühlsysteme wie Mini-Kühlschränke, die über den Zigarettenanzünder des Autos betrieben werden. Besonders kleine, handliche Kühlgeräte bietet die Firma Waeco International GmbH an. Es handelt sich dabei bislang jedoch noch nicht um eine Serienfertigung. Nähere Informationen sind direkt bei Wolfgang Heck (Waeco, Tel.: 02572 879237) zu bekommen. Während einer Flugreise empfehlen alle Hersteller, die Produkte im Flugzeugkühlschrank zu lagern. Keinesfalls dürfen die Produkte im Koffer aufgegeben werden, da das Gepäck in den Ladeluken vielfach Temperaturen unter dem Gefrierpunkt ausgesetzt ist. Biologicals tolerieren keine Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes. Diese Arzneimittel gehören daher grundsätzlich ins Handgepäck. Deshalb sollte der Patient etwa zwei Wochen vor Antritt der Reise mit der jeweiligen Fluggesellschaft Kontakt aufnehmen, um noch rechtzeitig notwendige Formulare besorgen oder andere Besonderheiten berücksichtigen zu können. Bescheinigungen wie ein ärztliches Attest oder eine Information für Flugbegleiter zumindest in englischer Sprache sind grundsätzlich sinnvoll.


Anakinra

Anakinra (Kineret®) ist ein humaner Interleukin-1-Rezeptorantagonist. Er neutralisiert die biologische Aktivität von Interleukin 1 alpha und beta, indem es kompetitiv deren Bindung an den Interleukin-1-Typ I-Rezeptor hemmt. Kineret® ist als Fertigspritze, befüllt mit einer farblosen bis weißlichen Lösung, im Handel. Die Anwendung entspricht den beiden bereits vorgestellten Fertigspritzen. Alternativ wird für die Applikation eine Injektionshilfe SimpleJect® angeboten. Sie befindet sich in einer speziellen Box, die auch das Vorbereiten der Injektion erleichtert: Die Kineret®-Glasspritze wird mit Schutzkappe in die Kanülenhülse eingestellt, so dass der Spritzenkolben herausragt. Nun wird der blaue Handgriff aus der Halterung gezogen. Dabei muss im Kontrollfeld die rote Markierung zu sehen sein. Andernfalls wird der Kolben bis zum Einrasten noch einmal in die Halterung zurückgeschoben und erneut entnommen. Der gelbe Kolben des Handgriffs wird durch Aufdrücken auf den blauen Stift in der Mitte der Injektionsbox gedrückt und verschwindet vollkommen im Haltegriff, der vorsichtig über den Spritzenkolben gestülpt und durch Drehen mit der Kanülenhülse verschraubt wird. Durch Herunterpressen der gesamten Einheit in die Box und das anschließende Herausziehen wird die Schutzkappe entfernt, die unten aus der Box herausfällt. Die Spritze selbst ist komplett in der Kanülenhülse versenkt und die Nadel nicht zu sehen. Nun soll der Anwender den SimpleJect® so halten, dass er das rote Feld sieht, um dann den Handgriff entgegen dem Uhrzeigersinn so lange zu drehen bis im Kontrollfenster ein grünes Feld erscheint. Der Autoinjektor ist nun injektionsbereit. Zur Injektion wird er in einem 90°-Winkel auf eine Hautfalte gesetzt und der Handgriff bis zum Ertönen eines Klickens heruntergedrückt. In dieser Position soll der Autoinjektor für zehn Sekunden verbleiben, bevor die Kanüle aus der Haut gezogen wird. Zum Entsorgen der entleerten Spritze wird der Haltegriff vom SimpleJect® in senkrechter Haltung abgeschraubt. Die Spritze gibt der Anwender dann in ein geeignetes Entsorgungsgefäß. Der SimpleJect® und seine Box dürfen nur mit einem feuchten Tuch, nicht aber mit Wasser gereinigt werden.

Übersicht über die im Handel befindlichen Immunmodulatoren zur Therapie der rheumatoiden Arthritis
Wirkstoff
Fertigarzneimittelname
Wirkstoff-
gruppe
Arzneiform
Hersteller
Lagerung
Anwendung
Etanercept
Enbrel®
löslicher Tumornekrosefaktor
alpha-Rezeptor
Fertigspritze
Durchstechflasche mit Lyophilisat
Wyeth Pharma GmbH
2 bis 8 °C
Injektion, sc. (durch den Patienten)
Adalimumab
Humira®
Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α)-Antikörper
Fertigspritze
Pen
Abbott GmbH & Co. KG
2 bis 8 °C
Kühlkette!
Injektion, sc. (durch den
Patienten)
Anakinra
Kineret®
Interleukin-1-
Rezeptorantagonist
Fertigspritze
Amgen GmbH
2 bis 8 °C
Kühlkette!
Kann bis zu 12 h bei Raumtemperatur gelagert werden
Injektion, sc. (durch den
Patienten)
Rituximab
MabThera®
Zytokininhibitor
Durchstechflasche mit einer Lösung
Roche Pharma AG
2 bis 8 °C
Kühlkette!
Infusion
(durch den Arzt)
Infliximab
Remicade®
Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α)-Antikörper
Durchstechflasche mit Lyophilisat
Essex Pharma GmbH
2 bis 8 °C
Infusion
(durch den Arzt)

Präparate zur Infusion durch den Arzt

Infliximab

Infliximab (Remicade®) ist ein monoklonaler Antikörper gegen den Tumornekrosefaktor alpha, der das gestörte Gleichgewicht zwischen pro- und antiinflammatorischen Zytokinen wieder herstellen soll. Die Anwendung erfolgt durch den Arzt. In jeder Durchstechflasche Remicade® sind 100 mg Infliximab als Lyophilisat abgefüllt. Um die Infusionslösung zuzubereiten, muss das Pulver zunächst mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst werden. Dafür wird das Wasser mit einer Spritze abgemessen und mittels einer Kanüle von maximal 21 G durch den vorher mit Alkohol gereinigten Gummistopfen in die Durchstechflasche gegeben. Das Wasser sollte am Rand des Gefäßes entlang in das Pulver laufen und nicht direkt aufgespritzt werden. Durch Rollen der Durchstechflasche zwischen den Handflächen und vorsichtiges Schwenken wird das Lyophilisat in Lösung gebracht. Auf keinen Fall darf die Lösung geschüttelt werden. Die Lösung wird dann einige Minuten stehen gelassen. Dabei können sich durchscheinende feine Proteinpartikel bilden. Die Lösung selbst ist farblos bis hellgelb und zeigt eine Opaleszenz. Das Präparat sollte auf keinen Fall angewandt werden, wenn sich in der Lösung undurchscheinende Partikel befinden.

Die Dosierung von Infliximab ist abhängig vom Körpergewicht. Patienten mit rheumatoider Arthritis zwischen 43 und 69 kg Körpergewicht erhalten den Inhalt von zwei, zwischen 70 und 99 kg von drei und von über 100 kg den Inhalt von vier Durchstechflaschen. Der Inhalt der Durchstechflaschen wird zur Infusion mit 0,9%-iger NaCl-Lösung gemischt. Die Infusionslösung soll insgesamt 250 ml betragen. Deshalb werden je nach Anzahl der Durchstechflaschen 20, 30 oder 40 ml der isotonischen Kochsalzlösung aus der Infusionsflasche entnommen, um dann im nächsten Schritt die Infliximab-Lösung aus den Durchstechflaschen in die Infusionslösung langsam mittels einer Spritze und einer Kanüle zu überführen. Zum Durchmischen wird vorsichtig die Flasche gedreht oder falls es sich um einen Infusionslösungsbeutel handelt, leicht durchgeknetet. Die so zubereitete Remicade® -Infusionslösung muss innerhalb der nächsten drei Stunden dem Patienten verabreicht werden, wenn sie bei Zimmertemperatur aufbewahrt wird. Sie ist für 24 Stunden bei einer Lagertemperatur von 2 bis 8 °C stabil. Reste von rekonstituierten Infusionslösungen müssen verworfen werden. Die Infusion wird über zwei Stunden dem Patienten gegeben. Die Infusionsrate beträgt zu Beginn acht Tropfen/Minute und wird nach zehn Minuten auf 25 Tropfen/Minuten und nach 30 Minuten auf 49 Tropfen/Minute gesteigert. Dies geschieht über ein Infusionssystem (z. B. Intrafix® Air) mit Tropfenzähler (z. B. exadrop®), in den der der Remicade® Packung beiliegende Filter mit einer Porengröße von maximal 1,2 µm eingebaut wird. Nach der Infusion soll das System mit isotonischer Kochsalzlösung durchspült werden, um Remicade® vollständig zu infundieren. Die Infusionslösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, um Ausfällungen zu vermeiden. Gemäß der Fachinformation muss der Patient während und mindestens eine Stunde nach der Infusion durch medizinisches Personal überwacht werden. Mögliche Probleme, die während der Infusion auftreten können sind Haut-, asthmatische oder Kreislaufreaktionen.


Rituximab

Rituximab (MabThera®) ist ein gentechnisch hergestellter monoklonaler chimärer Antikörper, Er bindet spezifisch an das CD20-Antigen von reifen und späten Vorstufen der B-Zellen und von B-Zell-Lymphomen. Das Arzneimittel enthält in gelöster Form 500 mg Rituximab in 50 ml. Zwei dieser Flaschen werden unter aseptischen Bedingungen mittels Spritze und Kanüle in eine Infusionsflasche oder -beutel aus PVC oder PE gegeben, in dem 900 ml isotonische Kochsalzlösung vorgelegt sind. Alternativ kann MabThera® auch mit einer 5%igen Glucoselösung gemischt werden. Das Mischen selbst muss ohne Schaumbildung durch vorsichtiges Drehen der Flasche oder leichtes Kneten des Beutels erfolgen. Die Konzentration beträgt 1 mg/ml Infusionslösung. Die vorbereitete MabThera® -Infusionslösung ist bis zu zwölf Stunden bei Raumtemperatur, bei 2 bis 8 °C 24 Stunden stabil. Reste von fertig zubereiteter Infusionslösung müssen verworfen werden.

Die Patienten sollen 30 bis 60 Minuten vor der Infusion mit einem Analgetikum, zum Beispiel 1 g Paracetamol, und einem Antihistaminikum wie Diphenhydramin oder Dimetindenmaleat prämediziert werden. Zusätzlich wird 100 mg i.v. Methylprednisolon oder ein vergleichbares Corticosteroid 30 Minuten vor Beginn der Infusion empfohlen. Die erste Infusion soll über die Dauer von vier Stunden erfolgen, wobei mit einer Infusionsrate mit 50 ml pro Stunde gestartet wird und jeweils nach 30 Minuten eine Steigerung um 50 ml/Stunde erfolgt. Maximal können 400 ml/Stunde infundiert werden.


Apothekerin Constanze Schäfer

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