Retardierte Opioide auf dem Prüfstand

Dr. med. Kuno Güttler beschäftigt sich schon seit längerer Zeit mit Fragen zur Galenik und Freisetzungskinetik von retardierten Opioiden und End-of-dose-failure-Schmerzen. Bei einem Expertengespräch der Firma Socratec R&D GmbH Oberursel im November 2007 hatte er anhand einiger Beispiele die Problematik dargestellt (s. DAZ 2007, 47 S. 49-50). Wir haben mit ihm über seine Erkenntnisse gesprochen.

DAZ: Herr Dr. Güttler, erläutern Sie uns noch einmal kurz, was der Sinn und Zweck der Retardierung von Opioiden ist?

Güttler: Die Retardierung von Opioiden soll primär die Wirkdauer verlängern und dadurch die Einnahmefrequenz verringern und somit die Compliance verbessern. Zusätzlich soll die verzögerte Freisetzung durch Verringerung der Fluktuationen, insbesondere von hohen Plasmakonzentrationen die Rate von unerwünschten Wirkungen senken.

DAZ: Wie lässt sich die Qualität eines Retardpräparates beurteilen?

Güttler: Zur qualitativen Beurteilung der Freisetzungskinetik von Retardpräparaten dienen verschiedene Messgrößen:

1. Die Halbwertsdauer (HWD) (engl.: half value duration) ist ein unkompliziertes Maß für die Verlängerung der Wirkdauer des Retardpräparates. Die HWD gibt den Zeitraum an, in dem die Opioidkonzentration über der halbmaximalen Konzentration (≥ 50% C_max) liegt. Die HWD wird in sog. Single-dose-Studien (Einmalapplikation) bestimmt.

2. Das Ausmaß der Fluktuationen der Plasmakonzentrationen bei Mehrfachapplikation, d. h. die Schwankungen zwischen dem maximalen (C_max) und dem minimalen Wert (C_min) der Plasmakonzentrationen, wird im Steady-State-Zustand des Opioids in sog. Multiple-dose-Studien erfasst.

Zur Bestimmung der Fluktuation, dem sog. PTF-Wert (Peak-Trough-Fluktuation) oder Fluktuationsindex (FI) werden verschiedene Terme benutzt wie beispielsweise:

• PTF = [(C_max - C_min) / C_min]

• PTF = [C_max - C_min]

• FI = [(C_max - C_min) / AUC /τ] (τ = Dosierungsintervall)

Am gebräuchlichsten ist der prozentuale PTF-Wert:

• PTF (%) = [(C_max - C_min) / C_Mittelwert] x 100

Die Diskussion über den optimalen Term ist noch nicht abgeschlossen.

Es muss ausdrücklich darauf hingewiesen werden, dass diese Parameter rein rechnerische Größen darstellen, die ein Indikator für die Qualität der Retardierung und nicht der analgetischen Wirksamkeit sind.

DAZ: Sie betonen, dass die Parameter HWD und PTF kein Maß für die analgetische Wirksamkeit sind. Welche Bedeutung haben sie dann für die Therapie?

Güttler: Da verschiedene klinische Studien zeigten, dass der Durchbruchschmerz bei Tumorschmerzpatienten unter Leitlinien-konformer Opioidanalgetika-Therapie bis zu 30% durch sogenanntes End-of-dose-failure bedingt war, also den vorzeitigen Verlust der Opioid-Analgesie, kann die Streuung der Halbwertsdauer von 5,5 bis 13,0 Stunden bei retardierten Opioidpräparaten mit deklariertem Zwölf-Stunden-Einnahmeintervall (vgl. Tab. 1) durchaus klinisch relevant werden. Zumal dem Arzt und Apotheker meist jegliche Information (z. B. HWD, PTF-Wert) über den Plasmakonzentrationsverlauf der Retardpräparate fehlen. So kann im Fall einer Substitution – sei es aus Budgetgründen, wegen fehlender Aut-idem-Markierung, aufgrund bindender KV-Verträge mit bestimmten pharmazeutischen Firmen oder wegen mangelnder Bevorratung seitens der Apotheke – das Problem des End-of-Dose-Schmerzes eskalieren. Natürlich ist es primär Aufgabe des behandelnden Arztes, den Durchbruchschmerz beim chronischen Schmerzpatienten zu erkennen und durch entsprechende Maßnahmen wie Verkürzung des Dosierungsintervalls zu beheben. Doch die bei den meisten Opioid-Retardpräparaten mangelhaften bzw. fehlenden Angaben in den Fachinformationen zur Beurteilung der Retardform-spezifischen Freisetzungskinetik erschweren dem Arzt unnötig eine suffiziente Schmerztherapie.

DAZ: Im Rahmen unserer Recherche sind wir darauf gestoßen, dass viele Generikafirmen sich gleicher Lohnhersteller bedienen ...

Güttler: Diese interessante Information erklärt Manches. Zum einen haben mehrere Retardpräparate von verschiedenen Firmen die gleiche (mäßige) Halbwertsdauer (HWD) und zum anderen beziehen sich die Daten in den Fachinformationen auf ein und dieselbe Bioverfügbarkeitsstudie.

So haben Zwölf-Stunden-Retardpräparate von Actavis, Aliud Pharma, betapharm, Grünenthal, Gry, Hexal, Juta Pharma, medac oder ratiopharm eine HWD um 5,5 bis 5,8 Stunden.

Dabei sind in den Fachinformationen die Plasmaspiegelverläufe von Actavis (Morphin-Puren^®) voll identisch mit Morphanton^®, M-beta^®, Morphin-ratiopharm^®-retard und Morphinsufat Gry^®. Bei Morphanton^® stimmen sogar die Angaben von t_1/2 an den Kurvenverläufen mit Morphin-Puren^® überein. Alle Daten stammen aus derselben Bioverfügbarkeitsstudie von 1992/93 an 24 männlichen Probanden. Dies gilt auch für Hexal und Aliud. Diese Firmen haben jedoch im Vergleich zu den erstgenannten eine andere (für sich aber identische) graphische Darstellung gewählt. Auch die Daten von Sandoz stammen offensichtlich aus dieser erwähnten Studie. Aufgrund des Darstellungsformates sind die Kurven von Sandoz für Morphin allerdings graphisch nicht auswertbar. Die Auswertung des aktiven Metaboliten Morphin-6-glucuronid (M-6-G) ergab hier eine HWD von 5.3 Stunden.

Mag aus Gründen der Gewinnmaximierung diese zentrale Produktion der Morphin-Retardpräparate optimal sein, aus pharmakokinetisch klinischen Gründen erscheint sie eher suboptimal bis schlecht.

DAZ: Opioid-Retardpräparate werden in verschiedenen Stärken angeboten. Welche Dosierungen lagen den von Ihnen ausgewerteten Plasmaspiegelkurven zugrunde?

Güttler: Das waren 30 mg bei allen Morphinpräparaten, außer 50 mg bei Kapanol, 20 mg bei Oxycodon und 4 mg bei Hydromorphon (Palladon^®). Aus der Arbeit von B. Hauff (Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz von retardierten Morphinpräparaten. Krankenhauspharmazie 18 (8): 384-388; 1997) wurde die HWD von Capros^® bzw. M-Long^® sowie MST-Retardtabletten ermittelt. Dabei zeigte sich bei normalisierten Kurvenverläufen von MST, dass mit steigender Dosierung die HWD nicht wesentlich beeinflusst wird.

DAZ: Sie stufen die meisten generischen Morphinpräparate als eher schlecht ein. Die Werte des Originalanbieters Mundipharma bewegen sich aber in ähnlicher Größenordnung.

Güttler: Ich wundere mich offen gesagt über die mittelmäßigen Werte von Mundipharma für Morphin. Gerade von diesem Retard-Pionier hätte ich etwas anderes erwartet. Dass sie es besser können, zeigt die HWD für Oxygesic^®.

Insbesondere die Lohnhersteller bzw. Hersteller von Präparaten mit einer HWD zwischen 5,5 und 6,3 sollten dringend ihren Herstellungsprozess der Morphin-Retardierung optimieren, denn solche HWD-Werte erscheinen bei den Zwölf-Stunden-Retardpräparaten schon grenzwertig. Deutlich besser sind da Morphin-HCl-Krewel^® und Kapanol^® oder vergleichsweise auch die Galenik von Jurnista^®, wo bei einem 24-Stunden-Hydromorphonpräparat (16 – 64 mg) die HWD zwischen 27 bis 29 Stunden liegt.

Im übrigen erklären diese Ergebnisse die von vielen Schmerztherapeuten geübte Praxis, Zwölf-Stunden-Morphinpräparate prinzipiell im Acht-Stunden-Intervall zu verordnen.

DAZ: Herr Dr. Güttler, vielen Dank für das Gespräch!

Das Gespräch führte Dr. Doris Uhl, Stuttgart