Infektionskrankheiten

Zecken richtig entfernen

Borreliose – noch vor gut 20 Jahren war dies für viele ein absolutes Fremdwort. Heute hat sich die Situation grundlegend geändert: Den meisten Menschen ist die durch Zeckenbisse übertragbare Krankheit ein Begriff und nicht wenige waren oder sind sogar selbst betroffen. Gerade weil diese Erkrankung komplizierte, schwer therapierbare Verlaufsformen annehmen kann, drängt sich die Frage nach einer geeigneten Prophylaxe auf. Dass eine Impfung gegen Borreliose nicht trivial ist, zeigt die Lebensweise des Erregers und das Beispiel eines Impfstoffes, der nur für wenig mehr als zwei Jahre auf dem Markt war.

Lyme, ein kleiner Ort im Staat Connecticut im Nordosten der USA, hätte wahrscheinlich auf diese Art der Berühmtheit verzichten können. Im Jahre 1976 wurde hier zum ersten Mal die nach ihr benannte Erkrankung beschrieben.

Medizinern war aufgefallen, dass in dieser Region gehäuft Fälle von Arthritis auftraten und dass die Betroffenen keinerlei Faktoren aufwiesen, die normalerweise mit einer Arthritis assoziiert waren. Stattdessen berichtete ein Viertel der untersuchten Patienten vom Auftreten eines Erythems etwa vier Wochen vor Einsetzen der ersten Symptome. Da die Fälle besonders im Sommer und Frühherbst auftraten, nahm man an, dass diese Form der Arthritis durch ein unbekanntes Agens verursacht wird, welches durch Arthropoden übertragen wird.

... durch schraubenförmige Bakterien

Wenig später wurde auch der Erreger identifiziert und 1982 von Willy Burgdorfer beschrieben. Es handelt sich um eine bis dahin unbekannte Spirochäte der Gattung Borrelia, welche nach ihrem Entdecker auf den Namen Borrelia burgdorferi getauft wurde.

Seit dieser Entdeckung wurde viel über die Verbreitung, Übertragung, Pathogenese und die mögliche Therapie der Borreliose bekannt.

Borrelien sind schraubenförmige Bakterien und kommen in fast allen Regionen der Erde vor. Dabei leben sie in unterschiedlichsten Säugetierwirten wie Nagern, nutzen aber auch Vögel und Reptilien als Reservoir.

Als Vektoren, das heißt als

Zwischenwirt zur Übertragung, haben sich viele Borrelienarten an Arthropoden adaptiert (Abb.1).

Zwischenwirt Zecke sorgt für Verbreitung

Hauptüberträger von Borrelia burgdorferi sind dabei unterschiedliche Zecken der Gattung Ixodes, in Europa Ixodes ricinus , der gemeine Holzbock. Durch ihn werden Borrelien auch auf Menschen übertragen, wo sie dann nach Infektion und Manifestation eine sogenannte Lyme-Borreliose verursachen. Andere Borrelienarten wie zum Beispiel Borrelia recurrentis , werden durch die Kleiderlaus (Pediculus humanus) übertragen. Auch sie können beim Menschen eine Erkrankung hervorrufen, das sogenannte Läuserückfallfieber. Doch während diese Infektion durch Hygienemaßnahmen in Europa äußerst selten vorkommt und nur noch in bestimmten Regionen Afrikas, Asiens und Südamerikas auftritt, ist die Lyme-Borreliose in unseren Breiten stetig auf dem Vormarsch.

Drei wichtige Genospezies ...

Ihr Erreger, Borrelia burgdorferi , ist fast weltweit verbreitet, man findet ihn vor allem in

Nordamerika, Europa, Asien und Australien. Untersuchungen der DNA der Bakterien haben ergeben, dass verschiedene Genospezies existieren, darunter drei, die hauptsächlich für das Auftreten einer Borreliose verantwortlich sind. Diese werden kollektiv unter der Bezeichnung Borrelia burgdorferi sensu lato (im weiteren Sinne) zusammengefasst und umfassen die Spezies Borrelia burgdorferi sensu stricto (im engeren Sinne), B. garinii und B. afzelii Daneben sind weitere neun minimal- oder nicht-pathogene Genotypen bekannt. Eine wichtige Beobachtung ist, dass diese Genospezies weltweit nicht gleichmäßig verteilt sind, sondern regional auftreten. In Nordamerika ist ausschließlich B. burgdorferi präsent, in Asien sind es hauptsächlich B. garinii und B. afzelii und in Europa kommen alle drei Genospezies vor.

... mit enormer Anpassungsfähigkeit

Aufgrund ihrer Lebensweise in unterschiedlichsten Wirten haben Borrelien eine enorme Anpassungsfähigkeit entwickelt. Anders als Erreger, die ausschließlich Säugetiere infizieren, müssen sich Borrelien durch den fortwährenden Wechsel zwischen warmblütigen Säugetieren und Zecken ständig anderen Umweltbedingungen anpassen. Ihr Genom, welches 1997 komplett entschlüsselt wurde, zeigt dementsprechend eine außergewöhnliche Organisation. Mit 1,5 Millionen Basenpaaren gilt es als relativ klein. Ein Großteil der Information entfällt auf ein lineares Chromosom, daneben besitzen Borrelien noch neun zirkuläre und zwölf lineare Plasmide. Relativ wenige der Gene kodieren für biosynthetische Enzyme, weshalb der Erreger für die Nährstoffversorgung auf seine Wirte angewiesen ist.

Ungewöhnlich viele Lipoprotein-codierende Gene

Stattdessen weist das Genom von Borrelia ca. 100 Gene auf, welche für sogenannte Lipoproteine kodieren, so viele wie sonst kein bekanntes Bakterium. Lipoproteine sind mit Fettsäuren versehene Polypeptide, welche auf der äußeren Bakterienmembran verankert sind und offenbar eine wichtige Rolle bei der Interaktion des Organismus mit seiner Umwelt spielen. Sie vermitteln unter anderem die Migration der Bakterien durch das Gewebe, die Anheftung an Wirtszellen und das Ausschalten der wirtseigenen Abwehrreaktion. Je nach Wirt, in dem sich die Borrelien gerade befinden, werden diese Gene unterschiedlich exprimiert. Faktoren wie zum Beispiel Temperatur oder die Zusammensetzung des umgebenden Mediums (Zeckendarm, Blut) spielen dabei eine wichtige Rolle.

Outer-surface-Protein A sorgt für Darmhaftung

So sind bis zum Frühjahr, wenn die Borrelien sich im Darm der Zecken aufhalten, vor allem Proteine wie das Outer-surfaceProtein A (OspA) präsent. Dieses hilft den Borrelien, sich an die Darmwand der Zecken anzuheften. In diesem Stadium sind die Bakterien weitgehend inaktiv und vermehren sich nicht. Wenn eine Zecke einen Wirt befällt und ihre Blutmahlzeit beginnt, ändert sich das Genexpressionsmuster der Borrelien, offensichtlich durch die Temperaturänderung hervorgerufen.

Outer-surface-Protein C sorgt für Beweglichkeit

Die Borrelien erwachen sozusagen und beginnen, sich auf ihren neuen Wirt einzustellen, vor allem durch die Änderung ihrer Proteinausstattung an der Oberfläche. Die Produktion von OspA wird heruntergefahren und dafür vermehrt OspC, ein weiteres Oberflächenprotein, gebildet. Dieses hilft den Borrelien nun, sich vom Darm in die Speicheldrüse der Zecken zu bewegen und von dort in den neuen Wirt zu gelangen, ein Prozess der 24 bis 72 Stunden dauert. Diesem Umstand ist es zu verdanken, dass eine Infektion mit Borrelien verhindert werden kann, wenn die Zecke kurz nach ihrem "Biss" entfernt wird, also bevor die Borrelien in die Speicheldrüse gewandert sind.

Borrelien vermögen sich nun an unterschiedlichste Strukturen und Proteine ihres Säugetier-Wirtes zu heften, was ihnen auch eine Ausbreitung im Körper ermöglicht. So binden sie beispielsweise an Plasminogen und dessen Aktivatoren, an Fibronectin, ein extrazelluläres Matrixprotein, und an Decorin, ein mit Kollagen assoziiertes Proteoglykan.

Schlagabtausch mit dem Immunsystem

Um der Abwehrreaktion des Immunsystems zu entgehen, können verschiedene Borrelien-Genotypen Faktoren des Komplementsystems binden und inhibieren. Damit ist es ihnen möglich, diesem Teil der angeborenen Immunantwort zu entgehen und sich weiter im Organismus auszubreiten. Aber auch das adaptive Immunsystem können Borrelien zeitweilig unterlaufen, indem sie die Bildung verschiedener Oberflächenproteine regulieren und damit die Angriffspunkte der gebildeten Antikörper reduzieren. Allerdings gibt es Hinweise, dass in diesem Schlagabtausch zwischen Immunsystem des Menschen und Überlebensstrategien des Bakteriums letzteres auf Dauer immer den Kürzeren zieht. So scheinen die meisten Patienten auch ohne Antibiotikagabe die Borrelien nach spätestens einigen Jahren zu eliminieren. Betrachtet man den Lebenszyklus der Borrelien, ist das auch nicht verwunderlich. Sie müssen sich ja nur während des Sommers den Gefahren des Lebens in einem immunkompetenten Säugetier aussetzen, danach verbringen sie den Winter wieder in einem latenten Zustand im Darm der Zecke. Dementsprechend mussten sie keine Strategien für ein dauerhaftes Überleben in Säugetieren entwickeln.

Genotyp beeinflusst Krankheitsverlauf

Welchen Krankheitsverlauf eine Borreliose annimmt, kann zum großen Teil davon abhängen, mit welchen Genotypen man sich infiziert. Alle Borrelien können ein Erythema migrans verursachen, welches durch die Ausbreitung der Erreger in der Haut entsteht. B. burgdorferi kann sich weiter ausbreiten und vermag vor allem eine chronische, Antibiotika-resistente Arthritis hervorzurufen. B. garnii breitet sich nicht so weit aus, ruft aber eher Erkrankungen wie eine Neuroborreliose hervor. B. afzelii infiziert oftmals ausschließlich die Haut und verursacht beispielsweise eine Acrodermatitis chronica atrophicans. Allerdings gibt es bei allen Formen durchaus Überlappungen (Abb. 2).

Schwierige Impfstoffsuche

Gerade wegen der Schwere einiger Krankheitsverläufe wurden früh Untersuchungen gestartet, Zielstrukturen der Borrelien zu identifizieren und einen effektiven Impfstoff zu entwickeln. Deren Eigenschaft, sich ständig zu verändern, zu tarnen und das Immunsystem zu überlisten, macht dieses Unterfangen bis heute extrem schwierig. Hinzu kommt noch die Heterogenität zwischen den verschiedenen Genospezies. Klassische Methoden wie die Gewinnung abgeschwächter Erreger oder von Bakterienlysaten waren nicht von Erfolg gekrönt. Zum Einen lässt sich der Erreger nur sehr schwer in Kultur züchten und benötigt ein komplexes Kulturmedium. Zum Anderen neigen Borrelien dazu, unter Kulturbedingungen Teile ihres Genoms, die eingangs erwähnten Plasmide, zu verlieren, womit auch ein Verlust der Immunogenität einher gehen kann. Für die Immunisierung von Haustieren, beispielsweise von Hunden, sind derzeit allerdings verschiedene Präparate erhältlich, die auf Bakterienlysaten basieren.

OspA-Impfstoff schützt auf erstaunliche Weise

Um mit gentechnischen Methoden einen wirksamen Impfstoff zu erhalten, wurden verschiedene Oberflächenproteine auf ihre Immunogenität hin untersucht. Im Jahr 1990 wurde erkannt, dass Mäuse durch die Gabe von rekombinatem OspA vor einer Infektion geschützt werden konnten. Hierbei war vor allem erstaunlich, auf welche Weise diese Impfung funktioniert. OspA wird ja von Borrelien nur während ihres Aufenthalts im Zeckendarm gebildet und tritt selten während des Lebenszyklus im Säugetier auf. Dementsprechend bilden Infizierte während des Beginns der Infektion keine Antikörper, die gegen OspA gerichtet sind. Eine Impfung mit OspA induziert dagegen einen hohen Antikörperspiegel gegen dieses spezielle Bakterienprotein. Wird ein Impfling von einer Zecke gebissen, saugt diese mit dem Blut auch die spezifischen Antikörper auf, welche sich dann schon im

Zeckendarm an die Borrelien heften und somit deren Übergang in den neuen Wirt blockieren, ja sogar dazu beitragen, dass die Bakterien in der Zecke eliminiert werden.

Aufstieg und Fall des OspA-Impfstoffs

Die Firma SmithKline Beecham entwickelte diesen Impfstoff weiter und erhielt 1998 die Zulassung für den amerikanischen Markt. Die Anwendung war vorgesehen für Menschen zwischen 15 und 70 Jahren, welche in Regionen mit endemischem Auftreten von Borreliose lebten. Da der Impfstoff nur aus dem OspA des Genotyps B. burgdorferi bestand, hätte eine Anwendung in Europa nur einen teilweisen Schutz vermittelt. Deshalb bestanden Pläne, für den europäischen Markt eine trivalente Vakzine mit OspA aller drei hier vorkommenden Spezies zu entwickeln. Von Lymerix, so der Handelsname des US-Impfstoffes, wurden in den USA innerhalb der ersten 19 Monate nach Zulassung 1,4 Millionen Dosen verabreicht, wobei keine ungewöhnliche Häufung von Nebenwirkungen beobachtet wurde. Allerdings traten auch unter den Impflingen einige Fälle von Arthritis auf. Zeitgleich mit der Zulassung des Impfstoffes wurde eine Studie veröffentlicht, die OspA im Verdacht hatte, für das Auftreten der Antibiotika-resistenten Arthritis nach Borrelieninfektion verantwortlich zu sein (siehe Kasten). Untersuchungen der Proteinstruktur des OspA zeigten eine teilweise Ähnlichkeit zu dem Protein hLFA-1 (human leukocyte function-associated antigen-1). Demnach könnte OspA also zu einer Autoimmunreaktion gegen dieses körpereigene Protein führen und die Arthritis auslösen. Obwohl diese Vermutung heute sogar von den Autoren der damaligen Studie nicht mehr vertreten wird, sorgte dieser Bericht doch dafür, dass der Impfstoff im Jahr 2002 vom Markt genommen wurde. Dabei urteilten die US Food and Drug Administration (FDA) und die Centers for Disease Control and Prevention noch nach eingehenden Untersuchungen, dass kein Zusammenhang zwischen der Impfung mit Lymerix und dem Auftreten der berichteten Nebenwirkungen bestand. Der Hersteller selbst zog den Impfstoff zurück, offiziell wegen schlechter Verkaufszahlen. Diese waren nämlich drastisch gesunken, nachdem das Thema in der amerikanischen Presse sehr emotional behandelt wurde und verschiedene Anwaltgruppen mit Betroffenen vor Gericht gezogen waren. Zusammen mit Lymerix wurden auch sämtliche Anstrengungen begraben, einen Impfstoff für Europa auf den Markt zu bringen.

Neuer Anlauf mit modifiziertem OspA-Impfstoff

Im Jahre 2005 ließ die Firma Baxter verlautbaren, einen neuen Impfstoff für Europa testen zu wollen. Dieser, in Tierversuchen erfolgreiche Kandidat, besteht ebenfalls aus OspA, allerdings mit einem Unterschied zum Vorgänger: Dem Protein wurde jene Aminosäuresequenz entfernt, die Ähnlichkeit zum humanen LFA-1-Protein aufweist. Es bleibt zu hoffen, dass dieses neue Protein genauso effektiv ist wie der Vorgänger und dass dem Impfstoff eine höhere Akzeptanz beschieden ist.

Bis heute konnte kein anderes Borrelienprotein als überzeugender Impfstoffkandidat identifiziert werden, womit ein neuer, ähnlich wirksamer Impfstoff in den nächsten Jahren nicht zu erwarten ist. Darüber hinaus ist fraglich, wie viel Engagement Firmen in Zeiten drohender Pandemien wie SARS und Vogelgrippe in die Entwicklung einer Vakzine gegen Borreliose investieren. Verständlicherweise befürworten gerade Menschen, die schon eine Borreliose durchgemacht haben, die Entwicklung eines Impfstoffes. Und diese Zahl wird in den nächsten Jahren sicherlich steigen. <

Literatur beim Verfasser

Anschrift des Verfassers:

Dr. Heribert Warzecha

Lehrstuhl für Pharmazeutische Biologie

Julius-von-Sachs-Institut

Julius-von-Sachs-Platz 2

97082 Würzburg

E-Mail: warzecha@biozentrum.uni-wuerzburg.de
Antibiotika-resistente Lyme-Arthritis
Als Therapie im frühen Stadium einer Borrelien-Infektion hat sich eine zwei- bis dreiwöchige orale Therapie mit Doxycyclin oder Amoxicillin bewährt. Bei neurologischen Befunden und bei Patienten, die nicht auf orale Antibiotikagabe ansprechen, wird eine intravenöse Gabe von Ceftriaxon empfohlen. Obwohl diese Therapiemaßnahmen in den meisten Fällen wirksam sind, gibt es eine geringe Anzahl von Patienten, bei denen auch nach Antibiotikatherapie Beschwerden auftreten. Einige Patienten weisen demnach auch noch Jahre nach der Therapie eine Synovitis (Entzündung der inneren Schicht der Gelenkkapseln) auf und entwickeln eine sogenannte Antibiotika-resistente Arthritis. Die Tatsache, dass bei diesen Personen keine Borrelien mehr nachgewiesen werden können, spricht dafür, dass nach erfolgreicher Elimination der Erreger andere Mechanismen für die Aufrechterhaltung der Symptome verantwortlich sein müssen. Eine Vermutung: das Immunsystem selbst richtet sich nach der Infektion gegen körpereigene Strukturen, vollzieht sozusagen eine induzierte Autoimmunreaktion. Die Idee dahinter ist auf den ersten Blick leicht nachvollziehbar. Nach der Hypothese der "Molekularen Mimikri" besitzen manche Proteine der Bakterien Strukturmerkmale, die denen körpereigener zum Verwechseln ähnlich sehen. Wenn nach einer Infektion das Immunsystem die Bakterienproteine bekämpft hat, richtet sich die Reaktion anschließend gegen die körpereigenen Proteine. Auch wenn solche Prozesse in vitro "nachgespielt" werden können, konnte bis heute noch kein schlüssiger Beweis erbracht werden, dass auch in vivo entsprechende Mechanismen zu Autoimmunerkrankungen führen. Im Gegenteil, viele Proteine, die keine Ähnlichkeit zu körpereigenen Strukturen aufweisen, können die gleiche Wirkung entfalten. Letztendlich konnte die Ursache für die Antibiotika-resistente Arthritis bis heute nicht schlüssig erklärt werden.
Zecken nisten sich bevorzugt in warmen, feuchten und gut durchbluteten Körperpartien wie Achselhöhlen oder Genitalien ein. Entdeckt man nach einem Spaziergang eine Zecke an sich, ist schnelles Handeln gefragt, um eine Borreliose zu verhindern. Allerdings bleibt ein Zeitfenster von etwa zwölf Stunden , da sich die Borrelien im Darm der Zecke erst mithilfe des eingesogenen Blutes vermehren.

Falsche Methoden. Die Entfernungsmethoden wie das Anwenden vonÖl oder Klebstoff, um die Zecke zu ersticken, sind obsolet. Auf diese Weise riskiert man nur ein panikartiges Erbrechen oder Entleeren des Parasiten in die Stichwunde. Auch Zeckenzangen mit dicken Zangenbacken können den Zeckenleib zerquetschen und so ebenfalls den Erreger ins Blut bringen. Natürlich sollte man auch buchstäblich die Finger vom Parasiten lassen.
  • Richtige Methoden Um das Tier sicher und schnell zu entfernen, sollte es mit einem Skalpell oder scharfen Taschenmesser aus der Haut gehebelt werden. Hierbei darf ruhig etwas Blut fließen oder ein kleines Stück Haut entfernt werden. Die von Ärzten empfohlene Splitterpinzette ist wohl nicht bei jedem Spaziergang mit dabei, aber auch mit Zahnseide oder einem Haar lässt sich die Zecke gut herausziehen. Eine weitere Möglichkeit bietet die Zeckenkarte , ein Scheckkarten-großes Plastikteil mit entsprechenden Aussparungen für große und kleine Zecken. Eine der rabiatesten Methoden ist das Herausschaben mit der Rasierklinge , bei dem der Zeckenkörper in einer schnellen Bewegung vom Kopf abgetrennt wird, der daraufhin entweder vom Körper selbst abgestoßen wird oder am Folgetag vom Arzt entfernt wird. Auch die Anwendung von Kältespray , mit dem das Tier sofort eingefroren wird und dann problemlos auch mit der Zeckenzange entfernt werden kann, ist möglich. Zwar funktionieren die vorgestellten Methoden nicht so reibungslos wie die Zeckenzange, aber das Risiko einer Infektion wird dadurch enorm gesenkt. Abschließend sollte man das betroffene Hautareal desinfizieren.
Quelle: Fischer, U., Siegmund, B.: Borreliose.Hirzel-Verlag, Stuttgart
Christine Zilinski, Stuttgart

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