Arzneimittel und Therapie

Morbus Crohn

Therapie mit TNF-Blocker Certolizumab

Ein neuer therapeutischer Ansatz beim Morbus Crohn ist die Blockade des Tumornekrosefaktors (TNF α). In zwei Studien konnte die Wirksamkeit des nunmehr dritten TNF-Inhibitors gezeigt werden. Die besten Ergebnisse werden bei Patienten erzielt, deren Ansprechbarkeit auf die Therapie im Vorfeld bestätigt wurde.

Der Tumornekrosefaktor alpha (TNF α) ist ein Mediator entzündlicher Prozesse. Das proinflammatorische Zytokin aktiviert viele Entzündungsgene und hält so inflammatorische Prozesse im Gang. Daher erscheint eine Blockade des Tumornekrosefaktors als sinnvoller Ansatz, um inflammatorische Vorgänge zu unterbinden. TNF-α-Blocker werden bei unterschiedlichen Erkrankungen wie Psoriasis, rheumatischen Erkrankungen und bei Morbus Crohn eingesetzt. Bislang sind in Deutschland zur Therapie des Morbus Crohn nur die TNF-Blocker Infliximab und Adalimumab zugelassen. Ein neuer Vertreter dieser Wirkstoffgruppe ist Certolizumab, dessen Zulassung beantragt ist. Zwei unlängst publizierte Studien – PRECISE 1 und PRECISE 2 (Pegylated Antibody Fragment Evaluation in Crohn´s Disease: Safety and Efficacy) – untersuchten die Wirksamkeit von Certolizumab bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn. Beide Studien waren ähnlich aufgebaut: Sie waren randomisiert, multizentrisch, doppelblind und placebokontrolliert und dauerten 26 Wochen lang. Das Ansprechen der Therapie wurde jeweils über die Abnahme des CDA-Index (Crohn´s Disease Activity Index) ermittelt.

In diese Studie wurden Patienten aufgenommen, deren Ansprechen auf eine Anti-TNF-Therapie unbekannt war. Die 662 Probanden wurden bei Studienbeginn der Certolizumab- oder der Placebogruppe zugewiesen. Die Patienten der Verumgruppe erhielten 26 Wochen lang (zu Studienbeginn, dann in Woche 2 und 4, dann anschließend alle vier Wochen) 400 mg Certolizumab subkutan appliziert, die Probanden der Vergleichsgruppe eine Placeboinjektion. Der primäre Studienendpunkt war die Induktion einer Response in der sechsten Woche sowie die Response in Woche 6 und 26.

Durch die Gabe von Certolizumab wurden die Symptome kurzfristig (nach 6 Wochen) und mittelfristig (nach 26 Wochen) gebessert. Kurzfristig sprachen 35% der Verumgruppe und 27% der Placebogruppe auf die Therapie an (p = 0,02); mittelfristig waren es 23% vs. 16% (p = 0,02). Bei 10% der Patienten der Verumgruppe und 7% der Placebogruppe traten schwere unerwünschte Ereignisse auf. Bei 2% der mit Certolizumab behandelten Probanden wurden schwere Infektionen registriert, in der Vergleichsgruppe war dies bei weniger als 1% der Fall. 8% der Patienten der Verumgruppe entwickelten Antikörper gegen den Wirkstoff.

PRECISE 2: Randomisierung nach Ansprechen

Für diese Studie wurde eine Vorauswahl getroffen, und es wurden nur diejenigen Patienten aufgenommen, die in der Induktionsphase auf die Therapie mit Certolizumab angesprochen hatten. Dies war bei zwei Dritteln der Patienten (n = 428) der Fall. Sie erhielten bis zur Woche 26 monatlich 400 mg Certolizumab oder ein Placebo. Die Vorauswahl führte zu besseren Ergebnissen als in der PRECISE 1-Studie. Unter Certolizumab sprachen mittelfristig (nach 26 Wochen) 63% der Patienten auf die Therapie an, in der Vergleichsgruppe waren es nur 36% (p < 0,001). Ebenso war die Zahl der Patienten, die eine klinische Krankheitsremission erreichten, unter der Verumtherapie statistisch signifikant höher als unter Placebogabe (48% vs. 29%; p < 0,001). Auch in dieser Studie traten unter der Verumtherapie mehr schwerwiegende Infektionen auf als nach der Placebogabe (3% vs. < 1%), und 9% der Probanden der Verumgruppe entwickelten Antikörper gegen den Wirkstoff.

Erweiterung der Behandlungsmöglichkeiten

Einem Kommentator beider Studien zufolge weisen frühere Untersuchungen mit Certolizumab und die beiden PRECISE-Studien auf die gute Wirksamkeit einer Therapie mit Certolizumab hin. Die Frage, welcher der drei Inhibitoren des Tumornekrosefaktors der beste ist, wird wohl so schnell nicht beantwortet werden. Denn dies setzt einen direkten Vergleich der drei Wirkstoffe voraus, der wohl in absehbarer Zeit nicht durchgeführt wird. Die Entscheidung, welche Substanz eingesetzt wird, ist demnach von anderen Faktoren wie den Kosten und der Akzeptanz des Arzneimittels durch den Patienten abhängig. So können Adalimumab und Certolizumab als subkutane Injektionen von den Patienten selbst appliziert werden, was möglicherweise die Compliance fördert.

Quelle

Schreiber S., et al.: Maintenance therapy with Certolizumab pegol für crohn`s disease. N. Engl. J. Med. 357, 239-250 (2007).

Sandborn W., et al.: Certolizumab pegol for the treatment for crohn`s disease. N. Engl. J. Med. 357, 228-238 (2007).

Lewis J.: Anti-TNF Antibodies for crohn`s disease – in pursuit of the perfect clinical trial. N. Engl. J. Med. 357, 296-298 (2007).

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr
Certolizumab pegol (Cimizoia™) ist ein pegyliertes Fab-Fragment (Fab = fragment antigen binding; Antigen-bindendes Fragment) eines humanisierten, monoklonalen Anti-TNFα-Antikörpers, das mit hoher Affinität an TNF α bindet und dadurch dessen Aktivität neutralisiert. Im Gegensatz zu konventionellen Antikörpern besitzt Certolizumab pegol kein Fc-Fragment, das für die Bindung von Komplexproteinen verantwortlich ist. Dadurch werden komplementvermittelte Zytotoxizitäten und zellvermittelte Toxizitäten verhindert.
Als Fab-Fragment wäre das Molekül nicht stabil genug, um ausreichend hohe Serumspiegel aufzubauen. Aus diesem Grund wurde das Antikörperfragment mit zwei Polyethylenglykol-Ketten modifiziert, die den Wirkstoff stabilisieren. Das Antikörperfragment besitzt eine biologische Halbwertszeit von rund zwei Wochen. Die Pegylierung des Wirkstoffs erlaubt eine subkutane Applikation alle vier Wochen.
Für Certolizumab ist sowohl bei der FDA als auch bei der EMEA der Zulassungsantrag für die Anwendung bei Morbus Crohn gestellt.

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