Arzneimittel und Therapie

Clobutinol-haltige Arzneimittel

Zulassung für Clobutinol ruht auf Anordnung des BfArM

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat am 31. August 2007 das Ruhen der Zulassung für alle Clobutinol-haltigen Arzneimittel angeordnet. Diese Entscheidung basiert auf den Daten einer von der Firma Boehringer Ingelheim durchgeführten klinischen Studie mit Clobutinol an 48 gesunden Probanden. Hier zeigte sich eine deutliche Verlängerung des QTc-Intervalls, die aufgrund der bisherigen gesamten Datenlage in diesem Ausmaß nicht zu erwarten war: Der bisherige Wirkstoff galt als hinreichend sicher in der Anwendung.

Das nicht verschreibungspflichtige Phenylpiperazin-Derivat gehört zur Gruppe der nicht-opioiden Antitussiva und wird bereits seit mehr als 40 Jahren zur Behandlung eines trockenen Reizhustens eingesetzt. Auf der Basis der aktuell vorliegenden Unterlagen und Erkenntnisse hält es das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte für nicht vertretbar, dass Clobutinol-haltige Arzneimittel weiterhin in den Verkehr gebracht werden, da der begründete Verdacht besteht, dass sie bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen haben, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Die Patienten werden aufgefordert, Clobutinol-haltige Arzneimittel nicht länger einzunehmen.

Das BfArM betonte, dass verzögert auftretenden Nebenwirkungen nach Beendigung der Einnahme von Clobutinol nicht zu erwarten sind. Nach der Entscheidung des BfArM für Deutschland wird das gesamte Nutzen-Schaden-Verhältnis von Clobutinol auch in den für Arzneimittelsicherheit zuständigen Gremien der EU beurteilt werden.

Clobutinol ist ein synthetisches Antitussivum, das in den oralen Darreichungsformen in der Kurzzeitbehandlung von Reizhusten indiziert ist, wobei die Anwendungsdauer fünf bis sieben Tage nicht übersteigen darf.

Der eigentliche Wirkmechanismus von Clobutinol ist bis heute nicht detailliert aufgeklärt, da es zum Zeitpunkt der Einführung noch keine Zulassungspflicht gab und entsprechende Studien nicht vorliegen. Es ist bekannt, dass Clobutinol seine antitussive Wirkung über einen zentralnervösen Angriffspunkt entfaltet und den Hustenreflex im Hustenzentrum der Medulla oblongata unterbricht.

Erst seit 1978 müssen die pharmazeutischen Hersteller regelmäßig eine Verlängerung bei der entsprechenden Behörde beantragen: Die seitdem registrierten Nebenwirkungsdaten spiegeln die QT-Problematik nicht adäquat wieder: In der nationalen Datenbank des BfArM liegen keine Berichte zu Torsades de pointes vor. Zwölf Meldungen zu Arrhythmien bzw. damit im Zusammenhang stehenden klinischen Anzeichen sind bisher verzeichnet, in denen Symptome wie Bradykardie (1), abnormales EKG (2), Bewusstseinsverlust (3), Palpitationen (1), Synkope (3) und Tachycardie (5) berichtet wurden. Nur in einem Fall weisen die Symptome auf eine QT-Problematik hin: Der Patient erlitt nach Clobutinolanwendung eine Bradykardie und einen Kreislaufkollaps. Zusätzlich gibt es einen weiteren Bericht zu Torsades de pointes unter Clobutinoleinnahme bei einer 50jährigen Patientin aus Frankreich.

2004 wurde der Fall eines Jungen mit einer vererbten Störung, einem Long-QT-Syndrom (LQT), publiziert, der nach Einnahme von Clobutinol eine Synkope und Torsades de pointes entwickelte. Die Autoren der Studie führten präklinische Untersuchungen zur Frage des torsadogenen Potenzials von Clobutinol durch und zeigten, dass Clobutinol dosisabhängig zu einer Blockade von Ionenkanälen führt. Auf dieser Grundlage schlussfolgerten die Autoren seinerzeit, dass Clobutinol eher als ein Stoff, der bei Patienten mit LQT vermieden werden sollte denn als Stoff, der mit einem Risiko zur Auslösung von Torsades de pointes behaftet ist, eingestuft werden sollte. Auf der Grundlage dieser Publikation von Bellocq et al. (A Common Antitussive Drug, Clobutinol, Precipitates the Long QT Syndrome 2, Mol Pharmacol 66:1093-1102, 2004) wurden die Angaben in den Fachinformationen zu Clobutinol entsprechend geändert. Erst nach dieser Studie über den Zusammenhang zwischen Clobutinol und Herzrhythmusstörungen forderte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte im Rahmen eines Verlängerungsverfahrens für ein Clobutinol-haltiges Arzneimittel den Hersteller Boehringer Ingelheim auf, präklinische und klinische Untersuchungen an gesunden Menschen durchzuführen.

Auflagen im Verlängerungsverfahren

In der von der Firma Boehringer Ingelheim durchgeführten klinischen Studie mit Clobutinol an 48 gesunden erwachsenen Probanden zeigte sich eine deutliche Verlängerung des QTc-Intervalls, die aufgrund der präklinischen Ergebnisse und der bisherigen gesamten Datenlage in diesem Ausmaß nicht zu erwarten war. In der Studie wurden mehrere Untersuchungsgruppen zu je zwölf Probanden (acht Verum, vier Placebo) mit unterschiedlich hohen Tagesdosen von Clobutinol therapiert (240 mg, 480 mg, 720 mg). In der Untersuchungsgruppe, die die maximal zugelassene Clobutinoldosis von 240 mg/Tag erhielt, betrug die durchschnittliche Verlängerung des QTc-Intervalls nach acht Therapietagen im Vergleich zum Ausgangswert 32 ms. In einer weiteren Studiengruppe, die mit 480 mg/Tag behandelt wurde, betrug die durchschnittliche QTc-Verlängerung 43 ms. Während der Untersuchungen mit der 720-mg-Dosierung trat bei einem Probanden eine schwerwiegende Nebenwirkung auf. In der Folge dieses Grand-mal-Anfalls wurde die Studie abgebrochen. Ein Proband wies bei dieser Dosierung eine QTc-Verlängerung von 61 ms auf.

Diese klinischen Untersuchungsergebnisse legen eine dosisabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls nach Clobutinoleinnahme bei gesunden Patienten bereits bei therapeutischer Dosierung nahe. Für Patienten, die ein erhöhtes Risiko für QTc-Zeit-Verlängerungen haben, wird von einem noch größeren Gefährdungspotenzial ausgegangen. Dies ist von besonderer Bedeutung, da Clobutinol nicht verschreibungspflichtig ist. Bei den flüssigen Darreichungsformen, die insbesondere bei Kindern angewendet werden, kann es im Alltag relativ schnell zu Überdosierungen kommen. Speziell bei dieser Patientengruppe muss daher mit einem erhöhten Risiko für QTc-Verlängerungen gerechnet werden.

Kardiales Risiko medizinisch nicht vertretbar

Clobutinol wird zur symptomatischen Behandlung von Reizhusten eingesetzt. In dieser Indikation hält das BfArM ein derartiges kardiales Risiko medizinisch nicht vertretbar. Zu berücksichtigen ist weiterhin, dass es in dieser Indikation therapeutische Alternativen gibt. Auch wenn Anzahl und Inhalt der Nebenwirkungsberichte kein erhebliches kardiales Risiko widerspiegeln, betont das BfArM, dass aufgrund der klinischen Studienergebnisse, der Indikation und der therapeutischen Alternativen das Nutzen-Risiko-Verhältnis eindeutig negativ zu bewerten ist: Es kommt zu dem Schluss, dass aufgrund der bereits in therapeutischen Dosierungen an Gesunden beobachteten signifikanten Verlängerung des QTc-Intervalls, die deutlich höher ist als die festgelegten Grenzwerte, von einer erheblichen Gefahr für den Patienten ausgegangen werden muss, die eine sofortige Marktrücknahme erforderlich macht. Zudem liegt die Vermutung nahe, dass bei diesem nicht-verschreibungspflichtigen Arzneistoff über die lange Zeit der Anwendung sehr viele unerwünscht Arzneimittelwirkung nicht bemerkt wurden. Es sei von "einem erheblichen under-reporting auszugehen", so das BfArM. Die Patienten werden ersucht, Clobutinol-haltige Präparate nicht mehr einzunehmen und sich nach alternativen Behandlungsmöglichkeiten zu erkundigen. Da die Wirkung nur vorübergehend ist, sind nach Absetzen des Medikaments keine Spätfolgen zu befürchten. Wurde Clobutinol zu einem früheren Zeitpunkt eingenommen haben, bestehe daher kein Anlass zur Sorge.

Quelle

Pressemitteilung 20/07 des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom 31. August 2007.

Stufenplan-Bescheid des BfArM zu Clobutinol-haltigen Arzneimitteln vom 31. August 2007.

Wichtige Information zur Arzneimittelsicherheit: Marktrücknahme von Clobutinol. Pressemitteilung der Boehringer Ingelheim Pharma GmbH, Ingelheim, vom 30. August 2007

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Das QT-Intervall ist ein im Oberflächen-EKG messbares Zeitintervall, das die Phase der myokardialen Erregungsausbreitung und -rückbildung beinhaltet. Es handelt sich um einen Parameter, der hinsichtlich seiner klinischen Bedeutung lange Zeit unterschätzt wurde. Dass unter einer Behandlung mit Antiarrhythmika QT-Verlängerung auftreten können, die direkt mit der antiarrhythmischen Wirksamkeit korrelieren, ist bekannt. Aber auch Arzneimittel mit nicht-kardiovaskulärer Indikation können in therapeutischer Dosierung eine Verlängerung des QT-Intervalls verursachen. Dieser Effekt gilt grundsätzlich als eine unerwünschte Arzneimittelwirkung. Es wird vermutet, dass auf zellulärer Ebene hier eine Hemmung von Ionenströmen zugrunde liegt, die während der Repolarisation des Aktionspotenzials eine Rolle spielen. Vor allem wenn der Kaliumstrom gehemmt wird, der maßgeblich für die Rückkehr des Aktionspotenzials zum Ruhemembranpotenzial verantwortlich ist, verlängert sich das Aktionspotenzial, was sich im Oberflächen-EKG in einer Verlängerung des QT-Intervalls widerspiegelt. Bei übermäßiger Verlängerung des Aktionspotenzials kann das Membranpotenzial instabil werden. Folge können sekundäre Oszillationen am Ende der Plateauphase des Aktionspotenzials sein. Erreichen diese die Schwelle für die Auslösung eines neuen Aktionspotenzials, kann eine repetitive Impulsbildung, eine sogenannte getriggerte Aktivität, entstehen. Aufgrund ihres typischen elektrokardiographischen Erscheinungsbildes wird die resultierende Rhythmusstörung auch als Torsade de pointes oder Spitzenumkehrtachykardie bezeichnet. In den meisten Fällen enden Torsade de pointes spontan, charakteristische Symptome sind Schwindel und Synkopen. Die Arrhythmie kann aber auch in Kammerflimmern degenerieren und damit tödlich enden.
Zur Einschätzung des torsadogenes Potenzial wird die ICH-Richtlinie herangezogen (ICH-E14: Clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential of non-antiarrhythmic drugs). Danach haben Arzneimittel, die das QTc-Intervall um weniger als 5 ms verlängern, kein torsadogenes Potenzial. Arzneimittel, die das QTc-Intervall um über 20 ms verlängern, haben ein erheblich erhöhtes arrhythmogenes Potenzial. In der aktuellen Studie an den gesunden Probanden betrug die durchschnittliche Verlängerungen des QTc-Intervalls bei einer Dosierung von 480 mg Clobutinol 43 ms und war damit massiv erhöht.
Trockener Reizhusten Das nicht verschreibungspflichtige Clobutinol wird zur Behandlung eines trockenen Reizhustens bereits seit mehr als 40 Jahren eingesetzt. Auch wenn Anzahl und Inhalt der Nebenwirkungsberichte kein erhebliches kardiales Risiko widerspiegeln, schätzt das BfArM aufgrund der klinischen Studienergebnisse, der Indikation und der therapeutischen Alternativen das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Clobutinol eindeutig negativ ein. Die Patienten dürfen Clobutinol-haltige Arzneimittel nicht länger einnehmen.
Foto: DAK/Deutsche Atemwegsliga

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