Arzneimittel und Therapie

Diabetes mellitus Typ 2

Betazellprotektives Antidiabetikum in Sicht?

In einer placebokontrollierten, doppelblinden Phase-II-Studie wurde bei Typ-2-Diabetikern, die mit Anakinra, einem Rezeptor-Antagonisten des inflammatorischen Zytokins Interleukin 1, behandelt worden waren, eine leichte Verbesserung der Kontrolle der Blutglucosekonzentration sowie der Insulinsekretion beobachtet. Durch Anakinra sollen die Betazellen vor weiterer Schädigung geschützt werden, wodurch das Fortschreiten der Erkrankung gebremst werden könnte.

Gegenwärtig geht man davon aus, dass bei der Pathogenese eines Diabetes mellitus eine Kombination aus genetischen und umweltbedingten Faktoren zu einem Insulinsekretionsdefekt der Betazellen des Pankreas führt. Während als Auslöser einer Typ-1-Diabetes-Erkrankung eine T-Zell-vermittelte Autoimmunreaktion gegen die Betazellen vermutet wird, geht der Manifestation eines Diabetes mellitus Typ 2 meist eine durch Adipositas verursachte Insulinresistenz mit einem verminderten Ansprechen der Zellen des menschlichen Körpers (v. a. Muskulatur, Leber, Fettgewebe) auf Insulin voraus. Die zunächst gesteigerte Insulinsekretion der Betazellen des Pankreas erschöpft sich im Laufe der Jahre. Wie genau eine durch Insulinresistenz hervorgerufene jahrelange Hypersekretion von Insulin schließlich zu einem Sekretionsdefekt führt, ist noch nicht abschließend geklärt. Erwiesen ist, dass erhöhte Glucosekonzentrationen in Betazellen die vermehrte Produktion des proinflammatorischen Zytokins Interleukin 1β induzieren. Gleichzeitig ist die Expression des ebenfalls vom Organismus gebildeten, gegenregulatorisch wirksamen Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten in Betazellen von Typ-2-Diabetikern reduziert. Dieses gestörte Gleichgewicht zwischen Interleukin 1β und Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist fördert die Apoptose der Betazellen. Auf diesen Beobachtungen gründet sich die Hypothese, dass Anakinra, ein gentechnisch hergestelltes Analogon des natürlich vorkommenden menschlichen Interleukin-Rezeptor-Antagonisten, die Betazellen möglicherweise vor weiterer Schädigung schützen kann und es dadurch zu einer verbesserten Insulinsekretion kommen könnte.

Diese Hypothese wurde in einer placebokontrollierten, doppelblinden Phase-II-Studie an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht. Eingeschlossen wurden 70 übergewichtige, ältere Typ-2-Diabetiker (Body Mass Index > 27; durchschnittliches Alter: 60 Jahre), die Werte des glykosilierten Hämoglobins zwischen 7,5% und 12% aufwiesen. Die Patienten erhielten randomisiert 13 Wochen lang entweder 100 mg Anakinra oder Placebo einmal täglich subkutan zusätzlich zu ihrer bisherigen antidiabetischen Therapie. Primärer Endpunkt war die Veränderung des glykosilierten Hämoglobins ausgehend vom Wert zu Studienbeginn bis zum Studienende (13. Woche). Sekundäre Endpunkte umfassten u. a. Veränderungen verschiedener Parameter, die Rückschlüsse auf die Insulinsekretion der Betazellen des Pankreas ermöglichen (Verhältnis Proinsulin zu Insulin, AUC für C-Peptid nach oralem Glucosetoleranztest und nach intravenöser Glucoseapplikation), sowie Entzündungsparameter (C-Reaktives Protein, Interleukin 6).

Die mittlere Veränderung des glykosilierten Hämoglobins vom Ausgangswert bis zur 13. Woche betrug in der Anakinra-Gruppe – 0,33 Prozentpunkte und in der Placebogruppe + 0,13 Prozentpunkte, woraus sich ein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen von 0,46 Prozentpunkten ergibt (95% Konfidenzintervall: 0,01 bis 0,90; p = 0,03). Die Parameter zur Messung der Insulinsekretionsfunktion der Betazellen verbesserten sich in der Anakinra-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe, insbesondere das Verhältnis Proinsulin zu Insulin war in der Anakinra-Gruppe signifikant niedriger als in der Placebo-Gruppe. Die Werte der Entzündungsparameter C-Reaktives Protein und Interleukin 6 fielen in der Anakinra-Gruppe deutlich ab und waren ab der vierten Studienwoche signifikant niedriger als in der Placebo-Gruppe. Unerwünschte Wirkungen wurden an diesem kleinen Patientenkollektiv nicht beobachtet.

Fazit

Ein Antidiabetikum mit klinisch relevanten betazellprotektiven Eigenschaften wäre ein neuer Behandlungsansatz, durch den das Fortschreiten der Erkrankung gebremst oder verhindert werden könnte. Auch die gerade neu zugelassenen Wirkstoffe Sitagliptin (Januvia®) und Exenatid (Byetta®) haben in Tierversuchen betazellprotektive Eigenschaften gezeigt, deren klinische Relevanz bei Menschen allerdings noch nicht ausreichend nachgewiesen wurde. Bei der in dieser Phase-II-Studie untersuchten Behandlung mit Anakinra wurde zwar eine leichte Verbesserung der Parameter festgestellt, die die Sekretionsfunktion der Betazellen beschreiben, die Blutglucosekontrolle verbesserte sich dadurch jedoch nicht entscheidend. Nach der Nationalen Versorgungsleitlinie Diabetes sollte ein gut eingestellter Typ-2-Diabetiker einen HbA1c -Wert unter 7% aufweisen. Bei Ausgangswerten des gykosilierten Hämoglobins von > 7,5% (durchschnittlich 8,7% in der Anakinra-Gruppe) wurde mit einer Reduktion um lediglich 0,33 Prozentpunkte dieses Ziel nicht erreicht. Die Autoren geben zu bedenken, dass möglicherweise eine höhere Dosierung oder eine längere Anwendung nötig gewesen wäre. Da durch die Behandlung mit Anakinra die gemessenen Entzündungsparameter deutlich abfielen, wäre es andererseits auch denkbar, dass Anakinra seine Wirkung nicht primär über den Schutz der Betazellen entfaltet, sondern vielmehr die "schwelende Entzündung", durch die eine bereits bestehende Insulinresistenz verstärkt wird, bekämpft.

So bestechend die Hypothese der betazellprotektiven Wirkung von Anakinra auch ist, der Nachweis einer klinisch relevanten Wirksamkeit bei Diabetes mellitus Typ 2 steht noch aus.

Quelle

Larsen CM et al, et al.: Interleukin-1-Receptor Antagonist in type 2 Diabetes mellitus. N Engl J Med 2007; 356: 1517-1526.

Rother KI: Diabetes treatment – bridging the divide. N Engl J Med 2007; 356: 1499-1501.

Apothekerin Dr. Birgit Schindler
Der Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist Anakinra (Kineret®) ist seit 2002 in Europa als Injektionslösung zur Behandlung der Symptome einer rheumatoiden Arthritis in Kombination mit Methotrexat zugelassen. Die am häufigsten auftretende Nebenwirkung bei dieser Indikation ist eine Reaktion an der Einstichstelle. Die Behandlung mit Anakinra kann allerdings aufgrund des Wirkmechanismus auch zu schweren unerwünschten Wirkungen führen, die auf seinem Eingriff in das Immunsystem beruhen; neben schwerwiegenden Infektionen gehören auch Krebserkrankungen dazu.
Hypothetische Intervention des Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten Anakinra in die Pathogenese des Diabetes mellitus: Beim Typ-2-Diabetes mellitus kommt es zu einem langsamen, sich über Jahre hinziehenden Untergang von Betazellen. Als eine Ursache werden Entzündungsreaktionen in den Langerhans-Inseln vermutet. Eine wichtige Rolle spielt hierbei unter anderem der Entzündungsmediator Interleukin 1. Studien mit dem Interleukin-1–Rezeptor-Antagonisten Anakinra weckten die Hoffnung, dass sich das Fortschreiten des Diabetes Typ 2 sogar stoppen lässt, da Anakinra die Insulinsekretion der Betazellen steigern konnte. [Quelle: nach Rother KI, 2007].

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