Aus der Hochschule

In Arzneipflanzen steckt noch viel Potenzial

Pflanzen und Mikroorganismen sind eine unerschöpfliche Quelle von nutzbaren Naturstoffen, auch und gerade für therapeutische Zwecke. Eine Momentaufnahme der weltweiten Forschung auf diesem Gebiet gab einmal mehr der Jahreskongress der Gesellschaft für Arzneipflanzenforschung (GA), der Anfang September 2006 in Helsinki stattfand. Die etwa 500 Teilnehmer kamen aus 62 Ländern, darunter knapp hundert aus Deutschland.

Neues vom Sonnenhut Dr. Karin Wölkart von der Universität Graz erhielt auf dem GA-Kongress für ihre Forschungen zum Wirkmechanismus verschiedener Echinacea-Zubereitungen den Egon Stahl-Preis in Bronze, einen Förderpreis für hochqualifizierte Nachwuchswissenschaftler. Das Thema "Echinacea" (Sonnenhut) stellt eine große Herausforderung dar, denn einerseits werden deren Pflanzenextrakte recht häufig bei Erkältungskrankheiten angewandt, andererseits ist die Zusammensetzung der vielen Präparate recht heterogen, was schon daran liegt, dass drei verschiedene Stammpflanzen und unterschiedlich Pflanzenteile verwendet werden; wie generell bei Pflanzenextrakten beeinflusst auch das Extraktionsmittel sehr stark die Zusammensetzung des Präparates.

Wölkart konzentrierte sich auf die Testung von CO2-Extrakten der Wurzel von Echinacea angustifolia. Die pharmakologisch interessanteste Inhaltsstoffgruppe dieser Extrakte sind die lipophilen Alkamide, vor allem Isobutylamide von ungesättigten Fettsäuren mit elf oder zwölf C-Atomen. Die Echinacea-Alkamide werden schnell und gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und lassen sich im Blut durch Kopplung von Flüssigchromatographie mit Massenspektrometrie in nanomolaren Quantitäten nachweisen. Wie das strukturverwandte Endocannabinoid Anandamid (Ethanolamid der Arachidonsäure) binden auch die Echinacea-Alkamide an die Cannabinoidrezeptoren CB1 und CB2. Dabei ist ihr Effekt am CB2-Rezeptor eindeutig agonistisch; er zeigt sich darin, dass die betreffenden Zellen weniger TNF-α und Interleukin-8 synthetisieren, was durch In-vitro-Untersuchungen an menschlichen Gliomzellen nachgewiesen ist. Da TNF-α und Interleukin-8 proinflammatorische Botenstoffe sind, erklärt sich so ein Teil der antiinflammatorischen Wirkung von Echinacea. Darüber hinaus entfaltet es diese Wirkung durch Hemmung der COX-2-abhängigen Prostaglandinsynthese, ohne dass es die Synthese von COX-2 beeinträchtigt. Im Detail ist der Wirkmechanismus noch unklar.

Chinesischer Beifuß – eine Fülle von Wirkungen Nach einer jahrzehntelangen Unterbrechung wurde auf dem GA-Kongress der Dr. Willmar Schwabe-Preis verliehen. Empfänger der mit 10.000 Euro dotierten Auszeichnung, mit der die Firma Dr. Willmar Schwabe künftig alle zwei Jahre hervorragende pharmakologische oder klinische Forschungen zur Anwendung von Phytopharmaka belohnen will, ist der Molekularbiologe Priv.-Doz. Dr. Thomas Efferth vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg, der dort innerhalb der Abteilung Toxikologie und Krebsrisikofaktoren eine Arbeitsgruppe über Pharmazeutische Biologie und Naturstoffe leitet und sich auf antikarzinogene Stoffe in traditionellen chinesischen Arzneidrogen spezialisiert hat.

Für die Auswahl von Pflanzen der chinesischen Materia medica entschied sich Efferth, weil ihre jahrtausendlange Anwendung zumindest vermuten lässt, dass sie aktive Wirkstoffe besitzen. Die Chance für einen "Treffer" ist hier größer als bei anderen Pflanzen. Efferth testete 256 Extrakte, von denen 10% zytotoxische Effekte zeigten, die für die Krebsforschung interessant erschienen. Er beschränkte sich dann auf eine einzige Pflanze: den Chinesischen Beifuß Artemisia annua.

Der Hauptwirkstoff im Chinesischen Beifuß ist das Sesquiterpen Artemisinin, das im Hinblick auf seine Toxizität für Plasmodien, die Erreger der Malaria, bereits sehr gut erforscht ist. Es wird teils aus der feldmäßig angebauten Pflanze, teils biotechnologisch aus Wurzel, Stängel und Zellkulturen gewonnen. Die Produktion mit gentechnisch veränderter Hefe ergibt 100 bis 150 g je 1000 Liter. Rationeller ist jedoch der Anbau, der mit ertragsreichen Sorten bei drei Ernten pro Jahr 114 kg je Hektar ergibt.

Von den semisynthetischen Derivaten des Artemisinins fiel Artesunate durch seine antivirale Aktivität auf: Es hemmt über einen Transkriptionsfaktor die Synthese des HCMV-spezifischen Proteins (HCMV = humanes Zytomegalievirus). Es zeigte sich bei weiteren Tests, dass Artesunate die Expression mehrerer Gene erniedrigt oder erhöht (down/up regulation). Der Tumorgenese wirkt es auf mehreren Wegen entgegen:

  • Es unterstützt die DNA-Reparatur durch vermehrte Produktion des Enzyms p21, denn in Zellen, denen das Gen für die Synthese von p21 fehlt, ist die Wirkung von Artesunate schwächer.
  • Es fördert die Apoptose von Krebszellen über eine vermehrte Produktion von Fas-Liganden.
  • Es hemmt die Angiogenese.
  • Es erzeugt bei Anwesenheit von Eisen oxidativen Stress und vernichtet dadurch Krebszellen.

Das zuletzt genannte Wirkprinzip, das auch entscheidend für die Anti-Malaria-Wirkung ist (Vernichtung der Plasmodien), wurde bereits in einem klinischen Test bestätigt: Patienten mit einem malignen Melanom der mittleren Augenhaut (Uvea) erhielten zusätzlich zu Dacarbazin und Fotemustin entweder nur Artesunate oder Artesunate mit Eisen. Die Patienten mit der Plus-Eisen-Medikation überlebten doppelt so lange wie die anderen Patienten.

Profiling auf allen Ebenen Prof. Dr. Matthias Hamburger, Universität Basel, referierte über das chemische und pharmakologische "Profiling" von Naturstoffen. Heutzutage lassen sich mit Hilfe der HPLC auch aus sehr kleinen Extraktmengen Reinsubstanzen isolieren. Die Testmethoden zu ihrer pharmakologischen Charakterisierung kommen ebenfalls mit kleinsten Mengen aus. Hamburger nannte zum Beispiel

  • Online-Assays der Interaktion mit Rezeptoren oder Enzymen,
  • Tests mit Biosensoren wie Oberflächen-Plasmonen-Resonanz (SPR) oder Cantilever,
  • Spektroskopische Methoden wie NMR.

Die Zusammenhänge zwischen der sich verändernden chemischen Zusammensetzung einer Droge – dies ist das Aufgabengebiet des "metabolic profiling" – und ihren pharmakologischen Effekten erläuterte Hamburger am Beispiel der altbekannten Färberpflanze Waid (Isatis tinctoria), deren Blattdroge wegen ihrer antiinflammatorischen Wirkung auch ein therapeutisches Potenzial aufweist und möglicherweise in die rationale Phytotherapie eingeführt wird. Wenn die frisch geernteten Blätter Schock-gefroren werden, sind sie verhältnismäßig wirkungslos. Denn der Hauptwirkstoff, das Indolalkaloid Tryptanthrin, bildet sich erst während des Trocknens durch den Abbau jener Indigo-Vorläufersubstanzen, denen der Waid seine einstige technische Bedeutung verdankt.

Das "expression profiling", also die Wirkung von Pflanzenextrakten auf die Genexpression, demonstrierte Hamburger an der sibirischen Maralwurzel Leuzea carthamoides (Asteraceae), die in Russland als Adaptogen und Anti-Aging-Mittel in Gebrauch ist. Der Extrakt wirkt auf menschliche Brustkrebszelllinien (MCF-7) antiproliferativ, aber nicht zytotoxisch. Um die molekularbiologischen Ursachen dafür zu finden, wurde mit einem Genchip (Affymetrix), der 38.000 Gene enthält, ein Genexpressionsprofil erstellt: Demnach moduliert Leuzea-Extrakt bei 1,5% der Gene die Genexpression. Seine für die Karzinogenese relevanten Effekte sind gegensätzlich und neutralisieren sich weitgehend (z. B. bei der Apoptose), dagegen überwiegen die (krebstherapeutisch erwünschten) hemmenden Effekte bezüglich des Zellzyklus (29 versus 15) und bezüglich der DNA-Replikation und -Synthese (26 vs. 1) ganz klar. Weiterhin besitzt der Leuzea-Extrakt therapeutisches Potenzial, weil er

  • in Brustkrebszellen die Expression des Östrogenrezeptor-α-Gens (ESR1) hemmt und damit synergistisch zu Estradiol ist;
  • in Hepatomzelllinien der Ratte den nukleären Arylhydrocarbonrezeptor (AhR, früher Dioxinrezeptor genannt) aktiviert, was zu einer vermehrten Produktion des Fremdstoff-metabolisierenden Enzyms CYP1A führt (der Extrakt wirkt in einer Konzentration von 28 µg/ml gleich stark wie Tetrachlordibenzodioxin).

Poster – kurzgefasste Forschungsergebnisse Frau Amal Nour aus dem Sudan, zzt. an der Universität Münster, erforscht die antiprotozoische Aktivität der Spitzklette Xanthium brasilicum, die zwar aus Südamerika stammt, aber in Afrika heimisch geworden ist. Der Extrakt wirkt insbesondere gegen Trypanosoma brucei rhodesiense, den Erreger der ostafrikanischen Variante der Schlafkrankheit. Als Wirkstoffe erkannte die Forscherin verschiedene Sesquiterpenlactone mit einem Cycloheptanring, die zu den Xanthanoliden zählen.

Ebenfalls mit antiprotozoischen Wirkstoffen – diesmal gegen Plasmodien – befasst sich Sonja Froelich von der FU Berlin. Sie untersuchte drei Pflanzen, die von einheimischen Heilern in Uganda gegen Malaria verwendet werden. Die Blatt- und Wurzelextrakte von Momordica foetida (Cucurbitaceae) zeigten eine beachtliche Aktivität gegen Plasmodium falciparum, während Vernonia amygdalina und Aspilia africana (beide: Asteraceae) hier schlechter abschnitten und zudem eine höhere allgemeine Zytotoxizität zeigten.

Eva-Maria Wenzig, Universität Graz, untersucht im Rahmen des EU-geförderten Projektes Safewastes die Möglichkeit, Drogenrückstände, die in der industriellen Lebensmittel- und Phytopharmakaherstellung anfallen, sinnvoll zu verwerten. Dass der Abfall von gestern der Wertstoff von heute ist, ist geradezu ein Prinzip in der Geschichte der chemischen Industrie. Für die Pharmaindustrie hat es sicherlich nicht die gleiche Relevanz, aber immerhin fand Frau Wenzig in einigen Abfallproben eine beachtliche Aktivität gegen die proinflammatorischen Enzyme COX-1, COX-2 und 5-LOX, die sie nun genauer analysiert. Prof. Dr. Peter Houghton, London, erforschte einen Aspekt des Kalmus (Acorus calamus). Die süd- und südostasiatische Arzneipflanze, die bei uns als appetitanregendes, verdauungförderndes Mittel bekannt ist, wird in Indien auch bei altersbedingten Hirnleistungsstörungen eingesetzt. Rationale Grundlage für diese Anwendung könnte β-Asaron sein, das sich im Tierversuch als kanzerogen und reproduktionstoxisch erwiesen hat, aber für die Neurologie interessant ist, weil es die Acetylcholinesterase (AChE) und damit den Abbau des Neurotransmitters Acetylcholin hemmt. Das kleine, sehr lipophile Molekül (Trimethoxyphenylpropen) findet sich im ätherischen Öl des Kalmus und kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Seine AChE-Hemmung ist etwa ein Zehntel so stark wie die von Physostigmin. Ob β-Asaron als antidementiver Arzneistoff in Betracht kommt, bleibt – auch im Hinblick auf seine potenziellen Nebenwirkungen – abzuwarten.

Mit dem altbewährten, aus neun Pflanzenextrakten zusammengesetzten Phytopharmakon Iberogast® befasste sich Daniela Hagelauer von der Universität Tübingen. Das Mittel wirkt beim Reizdarmsyndrom und bei intestinalen Entzündungen spasmolytisch auf die gereizte Darmmuskulatur. Einer der Stimulatoren von tonischen Darmkrämpfen ist der Entzündungsmediator Prostaglandin F2a. Am isolierten Ileum der Maus fand Hagelauer heraus, dass Iberogast diesen Stimulus weitgehend neutralisiert und dass hauptsächlich vier von seinen neun Bestandteilen dafür verantwortlich sind: Pfefferminze, Kamille, Engelswurzel und Mariendistel.

Das Johanniskraut gibt der Forschung noch manche Rätsel auf, wie auch der jahrelange Disput darüber, ob Hypericin oder Hyperforin der entscheidende Wirkstoff ist, zeigt. In einem Tierversuch (forced swimming test) hatte sich gezeigt, dass die antidepressive Wirkung von Hypericin mit der Konzentration von Procyanidin B1 und einigen Flavonoiden im Johanniskrautextrakt korreliert. Ralf Sieger von der Universität Münster ergründete nun den dafür verantwortlichen Wirkungsmechanismus. Zuerst beobachtete er, dass die Anwesenheit der Polyphenole die Wasserlöslichkeit von Hypericin erhöht; dann fand er an einschichtig kultivierten Kolonkarzinomzellen (Monolayer von CaCo-2), dass die Polyphenole auch die Resorption von Hypericin durch die Enterozyten steigern und den Rücktransport (Efflux) auf demselben Weg (in vivo: aus der Blutbahn in den Darm) herabsetzen. Daraus resultiert eine höhere Plasmakonzentration und die im Tierversuch beobachtete höhere Wirksamkeit von Hypericin.

Prof. Gerhard Franz: neues Ehrenmitglied der GA Auf Beschluss des GA-Vorstands ernannte Präsident Prof. Dr. Rudolf Bauer seinen Vorvorgänger in diesem Amt, Prof. em. Dr. Gerhard Franz, zum Ehrenmitglied. Franz, der seit 1984 Ordinarius an der Universität Regensburg war, hat dort zunächst schwerpunktmäßig Polysaccharide erforscht. Sein Forschungsprogramm schloss die Analytik, die Testung der biologischen Aktivität und die Aufklärung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen ein. Dabei fand Franz mit seiner Arbeitsgruppe insbesondere immunmodulatorische, antikarzinogene und antikoagulative Effekte und ging ihren Wirkungsmechanismen auf den Grund.

Weiterhin profilierte sich Franz auf dem Gebiet der Qualitätskontrolle von Phytopharmaka, indem er die Methoden zur quantitativen Analyse der Inhaltsstoffe sowie zur Testung von Bioverfügbarkeit, Stabilität und Unbedenklichkeit verbesserte. Er brachte seine vielseitige pharmazeutische Kompetenz in die Arbeit der Europäischen Arzneibuch-Kommission ein, der er noch heute als Vorsitzender einer Expertengruppe angehört.

Während seiner Tätigkeit an der Hochschule engagierte er sich in der GA, organisierte für sie zwei Kongresse in Regensburg und diente ihr von 1994 bis 1997 als Präsident.

Einladung nach Graz Erfreulich war auf dem GA-Kongress der große Anteil von Nachwuchswissenschaftlern, die in über 300 Postern und mehreren Kurzvorträgen ihre Forschungsprojekte und -ergebnisse präsentierten. 25 jüngere Personen erhielten Reisestipendien im Gesamtwert von 15.000 Euro.

GA-Präsident Prof. Rudolf Bauer kündigte an, die Teilnahmegebühren für Studenten und Doktoranden auf dem nächsten GA-Kongress besonders günstig zu gestalten, um ihnen die Teilnahme noch schmackhafter zu machen. Dieser Kongress wird vom 2. bis 6. September 2007 in Graz stattfinden.

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