Arzneistoffentwicklung

Sprung- und Schrittinnovationen bei Antibiotika

Strategien zur Überwindung von Resistenzen*

Von Ulrike Holzgrabe


Obgleich die Zahl der Resistenzmeldungen beständig zunimmt, wird von der Industrie immer weniger in die Entwicklung von Antibiotika investiert. Während 1998 in den USA noch zehn neue Antibiotika zugelassen wurden, geht die Zahl heute gegen null. Dabei wären Sprunginnovationen zur Bekämpfung von Infektionen mit hoch resistenten Keimen dringend notwendig. Die Antibiotika, die in den letzten Jahre entwickelt und in den Markt eingeführt wurden, sollen hier vorgestellt werden. Dabei werden sie in Sprung- und Schrittinnovationen eingeteilt.

Von der Öffentlichkeit nahezu unbemerkt wurde 2002 eine Sensation berichtet, nämlich der erste Fall von vollständig Vancomycin-resistenten Staphylococcus aureus (VRSA) [1]. Vancomycin gilt als letzte Waffe gegen multiresistente Keime, wie z. B. Methicillin-resistente Staphylokokken (MRSA), die gegen nahezu alle Antibiotika resistent sind außer eben gegen Vancomycin (Abb. 1). Da es seit Ende der 90er-Jahre einen deutlichen Anstieg der Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE) gibt und auch die Zahlen von MRSA und Fluorchinolon-resistenten Pseudomonas aeruginosa (FQRP) ständig steigen, ist die Entwicklung von neuen Antibiotika mit neuen Wirkmechanismen dringend notwendig.


Sprunginnovationen

Die Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft hat kürzlich in einem Positionspapier eine Differenzierung zwischen Sprung-, Schritt- und Scheininnovationen vorgenommen [2]:

Als Sprunginnovation werden solche Arzneistoffe angesehen, die ohne Orientierung an bereits bekannten Wirkstoffen völlig neu entwickelt wurden und als erste Vertreter einer neuen Stoffklasse einen bedeutenden therapeutischen Fortschritt markieren. Mit anderen Worten: Sie weisen neben einer neuartigen chemischen Struktur einen bis dahin nicht bekannten (oder genutzten) Wirkmechanismus auf bzw. adressieren eine neue Zielstruktur. Auf dem Gebiet der Antibiotika würde man Salvarsan (1909), die ersten Sulfonamide (1936), β-Lactamantibiotika (1940), Tetracycline (1949), Aminoglykoside (1950), Makrolide (1952), Glykopeptide (1958) und Chinolone (1962) als Sprunginnovationen interpretieren.


Wann ist die Innovationskategorie eines neuen Wirkstoffs erkennbar?


Als Scheininnovationen ("me-too"-Substanzen) gelten Wirkstoffe, die die gleiche Zielstruktur adressieren wie ein bereits eingeführter Wirkstoff und die auch sonst keine relevanten therapeutischen Neuerungen darstellen [2]. Als relevante Neuerungen in der Gruppe der Antibiotika wären sowohl eine verbesserte Pharmakokinetik als auch eine gute Aktivität gegen ein breiteres Erregerspektrum oder eine verstärkte Wirksamkeit gegen einzelne Erreger (= verbesserte Selektivität) einzustufen. Diese Bedingung erfüllen nicht alle neuen Wirkstoffe einer Antibiotikagruppe. So ist z. B. Pefloxacin als me-too-Substanz zu Norfloxacin zu werten oder auch Enoxacin zu Fleroxacin.

Diese Einstufung ist allerdings weder bei der Entwicklung eines neuen Wirkstoffs noch bei der Zulassung abzusehen. Mit anderen Worten: Der Zeitpunkt der Markteinführung ist zu früh; es bedarf der Bewährung im Versorgungsalltag und weiterer klinischer Studien, um eine sichere Zuordnung in eine Innovationskategorie, und damit in eine Festbetragsgruppe, treffen zu können.


Schrittinnovationen der Chinolone

Danach, also in den letzten 40 Jahren gab es fast ausnahmslos nur noch iterative Entwicklungen, d.h. Schrittinnovationen, die sich auf Arzneistoffebene meist durch eine schrittweise Optimierung bekannter Wirkstoffe auszeichnen [2]. Diese darf man allerdings nicht unterbewerten, wie das Beispiel der Chinolone zeigt:

Das erste Chinolon, die Nalidixinsäure hatte nahezu keine Bedeutung, da es nur gegen ein sehr eingeschränktes Erregerspektrum bei sehr schlechter Pharmakokinetik (kaum Resorption) eingesetzt werden konnte. Die Einführung des Fluorrestes in Position 6 des Moleküls sowie des Piperazinrestes in 7-Stellung haben das Erregerspektrum deutlich erweitert und Norfloxacin, das erste Fluorchinolon, bioverfügbar gemacht. Obgleich weder das Grundgerüst der Antibiotikaklasse verändert noch eine neue Zielstruktur adressiert wurde - beides Kriterien für eine Sprunginnovation -, so war Norfloxacin dennoch eine sehr großer Schritt in der Weiterentwicklung der Chinolone, die auch Gyrasehemmstoffe genannt werden. Und fast genauso groß ist der Schritt vom Norfloxacin zum Moxifloxacin, das nunmehr gegen gramnegative und grampositive sowie atypische Erreger wirksam ist und über eine noch bessere Pharmakokinetik, d. h. eine längere Halbwertszeit und eine höhere Bioverfügbarkeit verfügt.

Ähnliches lässt sich auch von Penicillinen, Makroliden und anderen Antibiotikagruppen berichten. Das bedeutet, dass viele Schrittinnovationen zusammengenommen einer Sprunginnovation gleich kommen können.


Typisches Problem: Resistenzen

Deshalb sind Schrittinnovationen genauso wichtig wie Sprunginnovationen, wären da nicht die Resistenzen [3]. Diese sind ein Phänomen, das die Antibiotika von anderen Arzneistoffgruppen unterscheidet. Solange eine schrittweise Fortentwicklung innerhalb einer Antibiotikagruppe stattfindet, muss immer damit gerechnet werden, dass es Kreuzresistenzen zwischen dem neu entwickelten Wirkstoff und bereits bekannten Mitgliedern der Gruppe geben wird. Insofern sind Sprunginnovationen für die Gruppe der Antibiotika von besonders großer Bedeutung. Welche Schritte und Sprünge hat es in den vergangenen Jahren gegeben?


Neue Schrittinnovationen

Beispiel Glycylcycline: Tigecyclin Tetracycline blockieren die Anlagerung der Aminoacyl-t-RNA an die 30S-Untereinheit der Ribosomen (rRNA). In den letzten Jahren ist die Resistenzrate gegen Tetracycline stark angestiegen, hauptsächlich weil die Bakterienzellen sie mittels einer Effluxpumpe auswärts transportieren [3]. Da Tetracycline ein breites Spektrum an Bakterien treffen, wurde nach verwandten Verbindungen gesucht, die diesen Resistenzmechanismus überwinden, sodass keine Kreuzresistenz zu den anderen Tetracyclinen besteht.

Aus der Röntgenstrukturanalyse der Tetracyclin-bindenden 30S-Unterheit ist bekannt, dass nur die südlichen und östlichen Teile der Tetracycline mit den Ribosomen interagieren, sodass der Westen und Norden für Strukturvariationen, die z. B. die Resistenz verhindern, zur Verfügung stehen [4]. In diesem Sinne wurde das Glycylcyclin Tigecyclin entwickelt, das im westlichen Teil des Gerüstes, d. h. am Phenolring, einen über eine Aminogruppe verknüpften N-t-Butylglycinrest trägt (Abb. 2).

Das Wirkspektrum von Tigecyclin umfasst gramnegative und -positive sowie atypische Keime, zeigt aber eine Lücke bei Pseudomonaden. Bemerkenswert ist seine Aktivität gegen multiresistente Keime wie MRSA und VRE [5]. Es wurde im Juni 2005 von der FDA für komplizierte Haut- und Weichteil- sowie Bauchinfektionen zugelassen. Allerdings produziert Tigecyclin häufig Übelkeit (35%) und Erbrechen (20%). Da Tigecyclin kein Substrat der Effluxpumpe ist, soll es ein geringeres Potenzial zur Resistenzentwicklung haben. Dies kann allerdings erst nach intensiver Anwendung im Klinikalltag sicher beurteilt werden.

Beispiel Glykopeptide: Dalbavancin und Oritavancin Staphylokokken und Enterokokken haben die bereits erwähnten Resistenzen gegen Vancomycin sowie gegen das Analogon Teicoplanin entwickelt, indem sie das Target strukturell verändert haben. Trotz allem ist es gelungen, in dieser Gruppe durch verhältnismäßig geringfügige Strukturvariationen Glykopeptide zu finden, die gegen VRE, MRSA und Vancomycin-intermediär-sensible St. aureus (VISA) wirksam sind (Abb. 3):

Dalbavancin ist besonders aktiv gegen Staphylokokken und hat auf Grund der erhöhten Lipophilie eine lange Halbwertszeit, die eine einmal wöchentliche Gabe ermöglicht. Es befindet sich zurzeit in Phase III der Klinischen Prüfung mit der Indikation Haut- und Weichteilinfektionen [6]. Oritavancin wird trotz sehr guter Wirksamkeit weniger positiv bewertet, da es eine sehr lange Halbwertszeit von 360 h aufweist. Diese wird auf eine Einlagerung in Lipidstrukturen zurückgeführt, die wiederum zu Störungen wie Lipidspeicherkrankheiten führen kann.

Beispiel Ketolide: Telithromycin Die Ketolide, zu denen Telithromycin gehört (Abb. 4), sind eine Weiterentwicklung der Makrolide. Die Substitution der Cladinose durch eine Ketogruppe hat der Gruppe den Namen gegeben. Außerdem verfügt Telithromycin über ein Carbamat-Ringsystem. Beide Strukturelemente sorgen dafür, dass die Translokation der Aminosäuren von der t-RNA höchst effektiv gehemmt wird, sodass Resistenzen, die durch die Methylierung der Zielstruktur 23S-rRNA entstehen, schwieriger induziert werden sollen als durch die bisherigen Makrolide. Nichtsdestoweniger sind bereits erste Resistenzen für Telithromcyin berichtet worden [7].

Telithromycin zeigt in vitro eine wesentliche bessere Aktivität gegen Pneumokokken und Staphylokokken als die Vorgängerpräparate Clarithromycin und Azithromycin, allerdings wird dieses Ergebnis von manchen Klinikern beim Einsatz gegen Bronchitis, Sinusitis, Pharyngitis und ambulant erworbener Pneumonie nicht unbedingt bestätigt. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie gastrointestinale Störungen sowie Störungen des Nervensystems treten nur äußerst selten (< 2%) auf [8]. Auf Grund der langen Halbwertszeit von 10 h reicht eine einmal tägliche Gabe; jedoch ist die Bioverfügbarkeit mit 57% noch verbesserungswürdig, sodass weitere Ketolide in der Entwicklung sind [9].


Neuer Name - alte Gruppe


Die Einführung neuer Gruppennamen, wie geschehen bei Glycylcyclinen statt Tetracyclinen oder bei Ketoliden statt Makroliden, darf nicht darüber hinwegtäuschen, dass es sich jeweils nur um Schrittinnovationen innerhalb einer Antibiotikagruppe handelt, sodass das schnelle Auftreten von Resistenzen hier nicht verwundert.


Beispiel Streptogramine: Quinupristin/Dalfopristin Aus der lange bekannten Gruppe der Streptogramine [10], zu denen z. B. Pristinamycin und Virginiamycin (Verwendung in der Landwirtschaft) gehören, wurde die 30 : 70-Mischung aus Quinupristin und Dalfopristin als Synercid® für die Behandlung von Haut- und Weichteilinfektionen zugelassen. Die Streptogramine entfalten ihre Wirkung auf Grund der Bindung an die 23S-rRNA der 50S-Unterheit der Ribosomen, woraus eine Inhibition der Proteinsynthese resultiert. Sie sind ausgezeichnet wirksam gegen grampositive Keime inklusive VRE und MRSA. Allerdings zeigen 40% der Patienten an der Einstichstelle - Synercid ist nur i.v. applizierbar - Entzündungen und Thrombophlebitiden.

Obgleich Synercid® nur als Reserveantibiotikum eingesetzt worden ist, wurde schon nach kurzer Zeit von starken Resistenzentwicklungen berichtet, wobei die Bakterien sich quasi mit allen "Registern" gegen die Streptogramine wehren, d. h., dass sie die Substanzen enzymatisch acetylieren, die Zielstruktur methylieren und das Adenosin-triphosphat-(ATP-)Bindeprotein als Effluxpumpe synthetisieren [11]. Die schnelle Resistenzbildung wird mit dem Streptogramin Virginiamycin in Zusammenhang gebracht, das in der Tierzucht häufig eingesetzt, aber 1999 zumindest in Europa verboten wurde.


Neue Sprunginnovationen

Beispiel Oxazolidinone: Linezolid Das 2000 auf den Markt gekommene Linezolid ist die erste wirkliche Sprunginnovation seit fast 40 Jahren. Die antibiotische Wirksamkeit der Oxazolidinone, die zuerst im Pflanzenanbau festgestellt wurde, beruht auf der Hemmung des Initiationskomplexes der Proteinsynthese, der aus der 30S-rRNA, der 50S-rRNA und der N-Formyl-methionyl-tRNA gebildet wird. Damit wird ein Target adressiert, das von keinem anderen Antibiotikum genutzt wird.

Linezolid zeigt eine ausgezeichnete Wirksamkeit gegen Enterokokken (auch VRE), (Penicillin-resistente) Pneumokokken und Staphylokokken (auch MRSA; Abb. 5) [9]. Jedoch ist es nur schwach aktiv gegen gramnegative Keime. Deshalb ist Linezolid zugelassen für die Behandlung von nosokomial und ambulant erworbenen Pneumonien mit hochresistenten Keimen sowie Haut- und Weichteilinfektionen.

Linezolid muss auf Grund der relativ kurzen Halbwertszeit von 4 h zweimal täglich (600 mg) eingenommen werden. Obgleich die Mehrzahl der Studien eine dem Vancomycin vergleichbare Wirksamkeit und eine gute Penetration ins Gewebe und damit an den Wirkort bescheinigen, gibt es bakteriologische Versager [12]. Außerdem wurde kürzlich von ersten Resistenzen bei Staphylokokken berichtet. Jetzt folgende Schrittinnovationen des ersten Oxazolidinons können sicher helfen, einige der hier genannten Probleme zu beheben.

Beispiel zyklische Lipopeptide: Daptomycin 2003 ist in Amerika das erste zyklische Lipopeptid in den Markt eingeführt worden: das aus 13 Aminosäuren und einem lipophilen Schwanz bestehende Daptomycin (Abb. 6) [13]. Es scheint sich in die Bakterienwand einzulagern und dabei Poren oder Kanäle zu bilden, durch die Zellbestandteile aus der Zelle penetrieren können. Dieser vermutete Mechanismus führt zum Zelltod von grampositiven Bakterien, einschließlich MRSA und VRE. Daptomycin kann gegen Haut- und Weichteilinfektionen sowie Endokarditis eingesetzt werden, ist aber bei Pneumonien so gut wie gar nicht wirksam.

Daptomycin wird einmal täglich mit 4 mg/kg dosiert und zeigt nach einer Halbwertszeit von 8 h einen ausgeprägten post-antibiotischen Effekt. Obgleich (oder auch weil) das Lipopeptid bisher nur bei schwerstkranken Patienten eingesetzt wurde, die antibiotisch austherapiert waren, wurde letztes Jahr bereits von Resistenzen berichtet [14].

Beispiel Lipoglykodepsipeptide: Ramoplanin In Amerika befindet sich Ramoplanin (Abb. 7) zurzeit in der dritten Phase der klinischen Prüfung. Während β-Lactame und Glykopeptide die Verknüpfung der Aminosäuren beim Aufbau der Peptidoglykan-Membran unterbinden, inhibiert das Lipoglykodepsipeptid Ramoplanin die Verknüpfung der Zucker [15]. Da dass sehr große Molekül nicht aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert wird, kann es zur VRE-Dekolonisierung des GI-Traktes bei Onkologie-, Transplantations- oder kritisch-kranken Patienten eingesetzt werden. Außerdem wird die Behandlung der durch Clostridium difficile ausgelösten Diarrhö diskutiert. In den klinischen Studien wurden bisher nur wenige Nebenwirkungen beobachtet, wie z. B. Diarrhö, Bauchschmerzen, Blähungen und Erbrechen [16]. Man darf gespannt sein, wann Ramoplanin zugelassen wird.


Die Lage ist kritisch

Zusammengefasst kann man feststellen, dass in den letzten Jahren im Wesentlichen Breitbandantibiotika, hauptsächlich zur Bekämpfung von grampositiven sowie multiresistenten Keimen, entwickelt wurden. Dies ist problematisch, da auf Grund der breiten Anwendungsmöglichkeit schnell Resistenzen entstehen können, wie für Linezolid und Daptomycin aufgezeigt wurde. Statt dessen wären selektive Antibiotika schon allein deshalb besser, weil sie auf Grund der selteneren Anwendung nicht so schnell Resistenzen entwickeln würden.


Was kosten uns die Resistenzen?


Eine Infektion mit resistenten bzw. multiresistenten Keimen führt im Vergleich zu Infektionen mit Bakterien, die noch gegen Antibiotika empfindlich sind, zur deutlichen Verlängerung der Liegezeiten im Krankenhaus (um etwa den Faktor zwei) sowie zu mindestens doppelt so hoher Mortalität und Morbidität. In einer Studie in New York hat man errechnet, dass die ökonomischen Kosten bei hospitalisierten Patienten mit MRSA-Infektion um 22% höher lagen, was allein in New York mehrere Millionen Dollar pro Jahr ausmacht.

Umgekehrt betrachtet bedeutet dies, dass die Behandlung mit innovativen Antibiotika, gegen die es noch keine Resistenzen gibt, trotz des meist höheren Preises dieser Substanzen letztendlich viel Geld sparen kann.


Aber die Situation ist aus einem anderen Grund noch kritischer. Da mit Antibiotika nicht so viel Geld verdient werden kann wie mit Arzneistoffen gegen chronische Erkrankungen wie Bluthochdruck oder Diabetes, haben eine Vielzahl von großen Pharmafirmen aufgehört, Antibiotika zu entwickeln. Dazu gehören u. a. Roche, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Wyeth, GlaxoSmithKline, Sanofi-Aventis und Procter-Gamble [17]. In Amerika diskutiert man deshalb staatliche Maßnahmen, um die Entwicklung wieder anzukurbeln [18]. Man kann nur hoffen, dass auch Europa von den Neuentwicklungen aus den USA profitieren wird, ansonsten ist zu befürchten, dass Infektionserkrankungen wieder zur Todesursache Nummer eins avancieren werden.

*Nach einem Vortrag auf der Tagung der Scheele-Gesellschaft im November 2005 in Zinnowitz.

Autorin


Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe studierte Chemie und Pharmazie in Marburg und Kiel. Es folgten 1982 die Approbation, 1983 die Promotion und 1989 die Habilitation in Pharmazeutischer Chemie in Kiel. 1990 erhielt sie einen Ruf an die Universität Bonn, wo sie von 1997 bis 1999 als Prorektorin tätig war. 1999 erhielt sie den Lehrstuhl für Pharmazeutische Chemie in Würzburg. Professor Holzgrabe ist Mitglied der Deutschen und Europäischen Arzneibuchkommission am BfArM und EDQM. Von 2000 bis Ende 2003 war sie Vizepräsidentin der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft, seit Januar 2004 steht sie der DPhG als Präsidentin vor. Ihre Arbeitsschwerpunkte sind neben der Arzneibuchanalytik die Entwicklung von Antiinfektiva, opioidartigen Analgetika und Liganden an Muscarinrezeptoren.

Anschrift: Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe, Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie, Universität Würzburg, Am Hubland, 97074 Würzburg u.holzgrabe@pharmazie.uni-wuerzburg.de

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