Asthma: Bei Therapieresistenz erhöhten TNF-alpha senken?

Bei der Mehrheit der Asthmapatienten kann man mit inhalativen oder oralen Glucocorticoiden Asthmasymptome verhindern und die Lungenfunktion nahezu normalisieren. Etwa 10% der Asthmatiker sind jedoch auch gegenüber hoch dosierten Glucocorticoiden resistent; sie leiden weiterhin oft unter Asthmaverschlimmerungen, und ihre Lebensqualität ist durch anhaltende Symptome eingeschränkt. Bei diesen Patienten treten besonders häufig Asthma-bedingte Komplikationen und Todesfälle auf.

TNF-α bei Asthma: was man bisher weiß

Ein möglicher Angriffspunkt zur Behandlung therapieresistenter Asthmatiker ist der Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α), der bei vielen chronisch-entzündlichen Erkrankungen eine Rolle spielt. Das proentzündliche Zytokin kommt in der Bronchoalveolar-Flüssigkeit von Asthmapatienten, insbesondere schweren Asthmatikern, vermehrt vor.

TNF-α wird sowohl von Entzündungs- als auch von Strukturzellen der Atemwege gebildet. Bei einer allergischen Reaktion schütten Mastzellen zusammen mit Histamin TNF-α aus. Das Zytokin reguliert Adhäsionsmoleküle herauf, die die Einwanderung von Leukozyten bewirken. Von TNF-α aktiviert, produzieren die Leukozyten wiederum Entzündungsmediatoren. Der Tumornekrosefaktor trägt außerdem zum Atemwegs-Umbau bei, indem er Epithelzellen veranlasst Mucin auszuschütten und die Fibroblasten vermehrt Glykoproteine für die Extrazellulärmatrix bilden lässt. Schließlich beeinflusst TNF-α auch direkt die bronchiale Überreaktion auf Metacholin und Allergene.

TNF-α-Marker heraufreguliert

In einer Studie mit 30 Personen - jeweils zehn Patienten mit therapieresistentem Asthma beziehungsweise leichtem bis mäßigem Asthma und zehn gesunden Kontrollpersonen - wurden Marker der TNF-α-Aktivität auf Monozyten des peripheren Blutes verglichen. Biologisch aktiv sind sowohl das Vorläuferprotein membrangebundener TNF-α als auch dessen Spaltprodukt freier TNF-α. Die Spaltung wird durch TNF-α-Konversionsenzym katalysiert. Jeweils drei Moleküle freier TNF-α bilden Homotrimere, die an zwei verschiedenen TNF-α-Rezeptoren auf der Zelloberfläche andocken können.

Die Marker der TNF-α-Aktivität wurden durchflusszytometrisch mittels Laser bestimmt, nachdem man die Zellen mit Fluorochrom-markierten Antikörpern inkubiert hatte. Die Studie ergab, dass therapieresistente Patienten im Vergleich zu Patienten mit leichtem Asthma oder Nicht-Asthmatikern in den Monozyten ihres peripheren Blutes vermehrt membrangebundenen TNF-α, TNF-α-Rezeptor-1 und das TNF-α-Konversionsenzym bilden.

Interventionsstudie mit zehn Patienten

Die Patienten mit therapieresistentem Asthma wurden in einer doppelblinden placebokontrollierten Cross-over-Studie mit Etanercept (Enbrel®) behandelt. Etanercept ist ein Fusionsprotein aus zwei Anteilen von TNF-α-Rezeptor-2 und dem konstanten Fragment von IgG1. Die Patienten bekamen zehn Wochen lang zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept und zehn Wochen lang zweimal wöchentlich Placebo subkutan verabreicht. Die beiden Behandlungsphasen waren wegen der langen Halbwertszeit von Etanercept (70 Stunden) durch eine vierwöchige Wash-out-Phase getrennt.

Primäre Zielkriterien waren die Veränderung im PC20 als Maß für die bronchiale Hyperreagibilität und die Veränderung im Asthma-Lebensqualitäts-Punktwert. PC20 ist die Metacholin-Konzentration, die für eine 20%ige Abnahme der Einsekundenkapazität benötigt wird. Die Einsekundenkapazität (FEV1) misst, wie viel Luft nach maximaler Einatmung in einer Sekunde ausgeatmet werden kann. In der Behandlungsphase mit Etanercept war der PC20-Wert signifikant erhöht und die Asthma-bezogene Lebensqualität signifikant verbessert. Außerdem stieg die Einsekundenkapazität nach Anwendung eines Bronchodilatators mit Etanercept im Vergleich zu Placebo signifikant. Gleichzeitig sank die Expression des membrangebundenen TNF-α auf peripheren Blutmonozyten mit Etanercept.

Zukunftsmusik: Etanercept bei therapieresistentem Asthma

Demnach spielt die Heraufregulation der TNF-α-Achse eine wichtige Rolle bei der persistierenden Atemflussbehinderung und bronchialen Hyperreagibilität von therapieresistentem Asthma. Hemmstoffe des TNF-α können in weiteren Studien bei therapieresistenten Asthmatikern geprüft werden.

Von einer breiten Etanercept-Anwendung bei therapieresistentem Asthma ist man jedoch noch weit entfernt. Insbesondere werden die bekannten Nebenwirkungen der TNF-α-Hemmstoffe (Reaktionen an der Injektionsstelle, lymphoproliferative Erkrankungen, demyelinisierende Erkrankungen, Reaktivierung einer Tuberkulose) und die Kontraindikationen, darunter auch wiederholte Atemwegsinfektionen und allergische bronchopulmonale Aspergillose, zu beachten sein.