Qualitätssicherung

R. MohrDas Arzneibuch – Teil I: Bedeutung für

Das Arzneibuch ist eine "Sammlung anerkannter pharmazeutischer Regeln", die für alle bindend vorgeschrieben sind, die Arzneimittel herstellen, in Verkehr bringen oder prüfen. Dies sind insbesondere öffentliche Apotheken, Krankenhausapotheken, pharmazeutische Unternehmer, Inspektoren, Untersuchungslabors, Großhändler, Substanzhersteller, Substanzhändler und Zulassungsbehörden. Die Rolle des Arzneibuchs bei der Qualitätssicherung von Arzneimitteln ist in der Öffentlichkeit wenig bekannt. Auch die herausragende Rolle des Apothekers, der das Arzneibuch erarbeitet, seine Regeln anwendet oder darauf achtet, dass sie auch bei anderen angewendet werden, scheint in Vergessenheit geraten zu sein. Anlässlich des am 1. März 2006 in Kraft getretenen 2. Nachtrags des europäischen Teils des Arzneibuchs legen wir in einer dreiteiligen Serie die nach wie vor hohe Aktualität und Unersetzbarkeit des Arzneibuchs dar.

Die Rechtsgrundlagen für den bindenden Vorschriftencharakter des Arzneibuchs finden sich im Arzneimittelgesetz (AMG) und in übergeordneten internationalen Regelwerken der Arzneimittelstandardisierung und der Arzneimittelzulassung sowie in abgeleiteten Regelwerken, wie etwa den Betriebsverordnungen.

Das für Deutschland gültige Arzneibuch setzt sich, wie aus § 55 des AMG ableitbar ist, aus folgenden Teilen zusammen:

  • Deutsches Arzneibuch (DAB; einbändiger Loseblatt-Sammelordner),
  • Europäisches Arzneibuch (Ph.Eur.; Grundwerk aus zwei Bänden in Buchform, das jährlich um drei Nachträge ergänzt wird),
  • Homöopathisches Arzneibuch (HAB; zweibändiger Loseblatt-Sammelordner).

Ein Gesamtwerk aus verschiedenen Teilen

Aufgrund seiner Historie spricht man beim Arzneibuch immer noch von einem "Buch", obwohl es dies schon lange nicht mehr ist. Heute besteht das Arzneibuch aus einem Verbund verschiedener Werke, die in unterschiedlichem Format herausgegeben werden, nämlich als ein- bzw. zweibändige Loseblatt-Sammelordner oder als mehrbändiges, gebundenes Buch.

Auch die inhaltliche Einheitlichkeit des Arzneibuchs ist wegen der unterschiedlichen Wünsche und Bedürfnisse seiner Mitgestalter und Adressaten und des sich ständig ändernden Erkenntnisstands ein Problem. Den unterschiedlichen Bedürfnissen versucht das Arzneibuch Rechnung zu tragen. Da diese teilweise gegensätzlich und unvereinbar sind, muss das Arzneibuch sich immer wieder auch der Kritik einseitiger Sichtweisen stellen.

Deutscher Arzneimittel-Codex und Arzneibuch-Kommentar

Von besonderer Bedeutung für den Apothekenbetrieb, aber auch für alle anderen am Arzneimittelverkehr Beteiligten, ist neben dem amtlichen Arzneibuch auch der Deutsche Arzneimittel-Codex (DAC) mit seinen anerkannten pharmazeutischen Regeln. Die Kommissionen und Gremien des Arzneibuchs und die des Deutschen Arzneimittel-Codex arbeiten eng zusammen, wodurch ein Gesamtwerk sich ergänzender, bis zu einem gewissen Maß symbiotisch zusammenwirkender Teile entstanden ist.

Aufgrund des nüchternen Gesetzesbuchstils des Arzneibuchs hat auch der nichtamtliche Arzneibuch-Kommentar besondere Bedeutung und Verbreitung. Er macht die Hintergründe der Monographievorschriften (z. B. Reaktionsmechanismen, Synthesewege, Verunreinigungen) verständlich und gibt Zusatzinformationen durch Literaturzitate oder direkte Angaben zur Pharmakologie von Arzneistoffen. Der bisher nur in deutscher Sprache vorliegende Arzneibuch-Kommentar wird auch außerhalb Deutschlands geschätzt.

DAB und HAB im Vergleich zur Ph.Eur.

Von den beiden nationalen Teilen des Arzneibuchs besitzt das HAB gegenüber den wenigen in der Ph.Eur. enthaltenen Monographien der Homöopathie einen weitaus größeren Umfang. Bei der Allopathie verhält es sich umgekehrt: Hier hat der Umfang des DAB in den letzten Jahren zugunsten der Ph.Eur. abgenommen. Das wird besonders deutlich, seitdem die nationalen und europäischen Teile nicht mehr in einem Buch herausgegeben werden, wie es noch bis zum DAB 1996 der Fall war. Die gleiche Entwicklung haben die nationalen Arzneibücher der anderen europäischen Staaten durchlaufen. Dabei muss man sich vergegenwärtigen, dass das europäische Arzneibuch entstanden ist, indem die Bestimmungen aus den nationalen Arzneibüchern weitgehend übernommen und bearbeitet wurden. Ziel der Bearbeitung der nationalen Monographien war und ist es, einheitliche Vorschriften im europäischen Raum, aber auch weltweit zu erhalten.

Mittlerweile dienen die Hauptaktivitäten der nationalen Arzneibuchbehörden und Gremien direkt dazu, das Europäische Arzneibuch zu erarbeiten und zu pflegen. Dabei versucht jedes europäische Land, sein Wissen in die Arbeiten einzubringen, aber auch seine Interessen durchzusetzen. Als oberste Prämisse gilt dabei der Gesundheitsschutz, d. h. die Arzneimittelsicherheit, ein wichtiges Motiv ist aber auch, die eigene Volkswirtschaft, d. h. die nationale pharmazeutische Industrie zu schützen und zu fördern.

Aktueller Umfang und Handhabung der Ph.Eur.

In der Praxis herrscht gelegentlich Unklarheit darüber, welche Bände des Europäischen Arzneibuchs griffbereit gehalten werden müssen, welche überholt sind oder ins Archiv gestellt werden können und welches Inhaltsregister ausschlaggebend ist.

Im Oktober 2004 trat die 5. Ausgabe der Ph.Eur. 2005 in Kraft. Sie ersetzte komplett die 4. Ausgabe 2002. Letztere bestand aus dem zweibändigen Grundwerk und den acht Nachträgen, einschließlich der jeweils als Sonderhefte beigelegten Gesamtregister, wobei das jeweils aktuellste Gesamtregister die vorangegangenen enthielt und damit ersetzte. Die 4. Ausgabe der Ph.Eur. gehört heute der Historie an. Sie kann zusammen mit ihrem letzten Gesamtregister 4.08 ins Archiv gestellt werden.

Besonderheiten sseit dem Erscheinen des 1. und 2. Nachtrags der 5. Ausgabe der Ph.Eur. sind:

  • Die wesentlichen Änderungen bei den im Vergleich zum Grundwerk enthaltenen revidierten Texten sind durch vertikale oder horizontale Linien am Textrand gekennzeichnet;
  • das bisher dem Grundwerk und in der Vergangenheit auch den Nachträgen als Sonderheft beigelegte Gesamtregister ist nun im gebundenen Nachtrag, an dessen Ende, enthalten. Das Gesamtregister im 2. Nachtrag ersetzt die vorangegangenen Gesamtregister. Daher wird das letztmalig beim Grundwerk noch als Sonderheft beigelegte Gesamtregister (Gesamtregister 5.0) nicht mehr benötigt.

Das Arzneibuch und die im Markt befindlichen Arzneimittel

Die derzeit auf dem Markt befindlichen oder auf den Markt kommenden Arzneimittel sind entweder rezepturmäßig hergestellt oder Fertigarzneimitteln.

Bei den Fertigarzneimitteln unterscheidet man die Gruppe der neu zugelassenen Präparate und die der nachzugelassenen Präparate; die letzteren enthalten meistens bekannte Stoffe, deren Spezifikationen sich im Arzneibuch befinden. Sie machen den überwiegenden Teil der auf dem Markt befindlichen Arzneimittel aus.

Neu zugelassene Präparate können sowohl neue als auch bekannte Wirkstoffe enthalten. Neue Wirkstoffe sind, solange sie durch Patente geschützt sind und nicht generisch hergestellt werden dürfen, normalerweise noch nicht im Arzneibuch monographiert. Auf alle Fälle enthalten aber auch Arzneimittel mit einem neuen Wirkstoff einen größeren Anteil an bekannten Hilfsstoffen.

Vergegenwärtigt man sich, dass im Arzneibuch neben den Monographien für Einzelstoffe auch Prüfverfahren beschrieben sind, die generell gelten, also auch bei neuen Stoffen und Darreichungsformen, so wird klar, dass das Arzneibuch größten Einfluss auf die Sicherung der Qualität sämtlicher Arzneimittel des gesamten Markts hat.

HAB und DAB auch im Ausland geschätzt

Führende Pharmakopöen der Homöopathie sind das deutsche Homöopathische Arzneibuch (HAB) und, mit Abstufung, das französische Homöopathische Arzneibuch. Das Europäische Arzneibuch begann 1993, die Vorschriften der homöopathischen Arzneimittel zu harmonisieren. Dies erweist sich jedoch als schwieriges Unterfangen. Im Europäischen Arzneibuch gibt es daher bisher neben der allgemeinen Monographie "Homöopathische Zubereitungen" nur einige wenige Monographien der Homöopathie. Folglich hat immer noch das deutschsprachige HAB auch in anderen europäischen Ländern mit homöopathischer Tradition größte Bedeutung. Dies umso mehr, seitdem es eine nichtamtliche englische Übersetzung des HAB, die German Homoeopathic Pharmacopoeia, gibt.

Das DAB und die deutsche Ausgabe des Europäischen Arzneibuchs finden zum Teil in osteuropäischen Ländern Anwendung. Wie bereits oben erwähnt, wird der deutschsprachige Arzneibuch-Kommentar wegen seines Werts für das Verständnis von Arzneibuchtexten und seiner Einmaligkeit in fast allen Ländern geschätzt, in denen das Europäische Arzneibuch gilt.

Das Europäische Arzneibuch hat natürlich größte internationale Verbreitung, weil es in mehreren Sprachen herausgegeben wird. Im Original wird es bereits auf Englisch und Französisch erarbeitet, in amtlichen Übersetzungen auf Deutsch und Spanisch herausgegeben. Deutschland, Österreich und die Schweiz nutzen die gemeinsam erarbeitete deutschsprachige Fassung.

Ph.Eur. weltweit verbreitet und einflussreich

Weltweit nimmt der Einfluss des Europäischen Arzneibuchs auch über den Rahmen des ursprünglichen Geltungsbereichs "Europa" hinaus stetig zu. Das ist an der immer größer werdenden Zahl der nationalen Mitgliedstaaten des Ph.Eur.-Übereinkommens zu erkennen. Die Mitgliedstaaten sind die Vertragsparteien, die die Ph.Eur. erarbeiten und national umsetzen. Vor allem nimmt auch die Zahl der Beobachterstaaten zu, die an den Sitzungen der Ph.Eur.-Kommission teilnehmen (s. Kasten).

Die Beobachterstaaten können nicht aktiv auf den Inhalt der Ph.Eur. Einfluss nehmen, orientieren sich jedoch an ihren Vorschriften. Dies ist für die Arzneimittelsicherheit des europäischen Markts von besonderer Bedeutung, weil sich unter den Beobachterstaaten auch Länder mit niedrigeren oder anderen Produktionsstandards befinden, die aber zunehmend Ausgangsstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln produzieren und in den europäischen Markt exportieren. Hier zeigt sich, wie wichtig ein gutes, hochwertiges und international verbreitetes Arzneibuch als Voraussetzung für den Import sicherer Arzneimittel ist. Es sorgt dafür, dass die hier gültigen Vorschriften bereits im Herstellungsland eingehalten werden.

Kritik am Arzneibuch

Wenn man die historische Entwicklung des Arzneibuchs von lokalen Vorschriftensammlungen zu immer größeren, international harmonisierten und verbreiteten Werken betrachtet, so hat Kritik immer schon die Geschichte des Arzneibuchs begleitet. Oft richtete sie sich gegen bestimmte Gestaltungen des Arzneibuchs, über die sich zwar trefflich streiten, aber keine allseits befriedigende Lösung finden lässt. Zu solchen Gestaltungsmöglichkeiten gehören z. B. das Format des Buchs (die Größe), die Alternative Loseblattsammlung oder gebundenes Buch sowie die Alternative integriertes oder separates Gesamtregister.

Inhaltliche Kritik, etwa an einer Prüfvorschrift, die im Labor eines Anwenders nicht funktioniert, kann an die Arzneibuchgremien weitergeleitet werden. Sie wird dort experimentell überprüft und falls sie sich als berechtigt herausstellt, wird ein Verbesserungsvorschlag erarbeitet und die Monographie revidiert. Einige weitere Kritikpunkte, etwa das Verhältnis von apothekenüblichen Vorschriften zu an die Industrie gerichteten Vorschriften, müssen differenzierter betrachtet werden. Man muss sich vor Augen halten, dass das Arzneibuch immer schon unterschiedlichen Bedürfnissen gerecht zu werden hatte.

Dazu gehört, dass das Arzneibuch

  • die Qualitätskontrolle beim Hersteller, aber auch in anderen Untersuchungslabors mit unterschiedlicher apparativer Ausstattung ermöglichen soll;
  • die Ansprüche der Zulassungsbehörden erfüllen soll;
  • für die Lehre in der Ausbildung an Universitäten genutzt werden kann;
  • modernste Prüfverfahren aufnehmen soll, die in der Lage sind, unerwartete Verunreinigungen zu erfassen, gleichzeitig aber auch
  • eine Qualitätskontrolle in weniger entwickelten Ländern ermöglichen soll.

Bedenkt man, dass das Arzneibuch eine Unmenge an Einzelregelungen enthält, wird verständlich, dass diese nicht alle gleichzeitig dem neusten Trend angepasst werden können. Zudem müssen wegen der oft gegensätzlichen Bedürfnisse der Adressaten Kompromisse eingegangen werden. So kommt es, dass Inhomogenitäten im Arzneibuch vorprogrammiert sind.

Gelegentlich scheint die Kritik am Arzneibuch auch dazu zu dienen, angestaute Frustration abzureagieren, die aus anderen Ursachen entstanden sind. Gegen ein "forderndes Buch" lässt sich wettern. So gesehen hätte das Arzneibuch auch eine Art psychotherapeutische Funktion und sollte "in keinem Haushalt fehlen".

Apotheker und Arzneibuch

Durch die anspruchsvolle und vielseitige Ausbildung des Apothekers und die vielen damit möglichen Spezialisierungen ist es zwischen den Apothekergruppen, die in den unterschiedlichsten Bereichen arbeiten, zu einer Arbeitsteilung und Delegation von Tätigkeiten gekommen. Ziel dabei ist es, ein hochwertiges Qualitätssicherungs- und Arzneimittelverteilungs-System zu etablieren und zu unterhalten.

In einzelnen spezialisierten Zweigen müssen auch Arbeiten ausgeführt werden, die den Apotheker von der eigentlichen pharmazeutischen Praxis wegbringen. Für die öffentliche Apotheke sind dies vor allen Dingen die aufwendigen Tätigkeiten, die sich aus den auferlegten bürokratischen Vorschriften zur Kosteneinsparung ergeben. Dadurch kann leicht die gemeinsame Aufgabe, für eine sichere Qualität zu sorgen, vergessen oder in den Topf der auferlegten bürokratischen Hürden geworfen werden.

Der Apotheker sollte sich jedoch bewusst sein und ins Gedächtnis rufen, dass es in allen Bereichen immer noch Apotheker sind, die sich um den wichtigen Aspekt der Qualität von Arzneimitteln kümmern. Die Regeln des Arzneibuchs beispielsweise werden von einer repräsentativ zusammengesetzten Gruppe von Apothekern erstellt und gepflegt, nämlich von Apothekern der Bundesoberbehörde (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, demnächst in "Deutsche Arzneimittelagentur" umbenannt), von Universitäten, Landesuntersuchungsstellen, Krankenhausapotheken, Industrie, Untersuchungslabors und des Deutschen Arzneimittel-Codex (d. h. auch der Vertretung der öffentlichen Apotheker). Alle vertretenen Gruppen haben engen Bezug zu analytischen Labors.

In der Praxis können und dürfen Arzneimittel nur abgegeben werden, wenn garantiert ist, dass die pharmazeutischen Qualitätsregeln in der gesamten Verteilerkette – von der Herstellung über den Transports und die Lagerung bis zur Abgabe – angewendet und eingehalten werden. Dies muss auf geeignete Weise sichergestellt werden. Im Alltag der öffentlichen Apotheke, wo vor allem der Apothekenleiter oft von den eigentlichen pharmazeutischen Tätigkeiten abgehalten wird, ist es häufig schwierig, die "geeignete Weise" zu finden.

Da das mehrstufige Qualitätssicherungssystem für Arzneimittel, bevor diese in die Apotheke gelangen, jedoch nicht 100%ig sicher ist, was die Erfahrungen mit Verwechslungen, Minderqualitäten oder Arzneimittelfälschungen in der Vergangenheit gezeigt haben, muss auch für den Apothekenalltag die "geeignete Weise" gefunden werden. Der Apotheker muss nach wie vor die Spezifikationen "seiner" Arzneistoffe und die relevanten Prüfverfahren kennen oder zumindest schnellen Zugang dazu haben. Vor Ort sollte er wissen, was getan werden kann, wenn ein Ausgangstoff oder ein Fertigarzneimittel überprüft werden muss oder wie er eine – auch in Auftrag gegebene – Prüfung beurteilen und bewerten soll.

Die Grundlage dazu liefern die "anerkannten Regeln" des Arzneibuchs, des Deutschen Arzneimittel-Codex und für besonders Interessierte, auch die Informationen des Arzneibuch-Kommentars. Diese Werke stellen die umfassende Sammlung und Definition der Arzneistoffe und Prüfverfahren dar. Zudem repräsentieren sie die Verbindung zu einem grundlegenden wissenschaftlichen Teil der interessanten und vielseitigen Ausbildung und Ausrichtung des Apothekerberufs.

Am 1. März trat der 2. Nachtrag des europäischen Teils des Arzneibuchs in Kraft. Aus diesem Anlass legen wir in einer dreiteiligen Serie die nach wie vor hohe Aktualität und Unersetzbarkeit des Arzneibuchs dar. Es ist die Grundlage der Qualitätssicherung von Arzneimitteln und damit eine wichtige Grundlage des Apothekerberufs; dies gilt unabhängig davon, in welchem Bereich der Apotheker tätig ist.

Qualität ist das A und O

Eine definierte und angemessene Qualität ist Voraussetzung dafür, dass ein Arzneimittel sicher angewendet werden kann. Außerdem ist jede Aussage über die Wirksamkeit und Toxikologie eines Arzneimittels wertlos, wenn sie nicht von einer definierten Qualität abgeleitet wurde. Unser anspruchsvolles Qualitätssicherungssystem für Arzneimittel funktioniert daher nur, weil angemessene pharmazeutische Regeln erarbeitet werden und darauf geachtet wird, dass diese in den unterschiedlichen Bereichen des Arzneimittelverkehrs auch tatsächlich angewendet werden.

Arzneibuch aktuell

Die zurzeit gültigen Fassungen des amtlichen Arzneibuchs sind

  • das Deutsche Arzneibuch 2005 (DAB 2005) und die amtliche deutsche Ausgabe der 5. Ausgabe des Europäischen Arzneibuchs (Ph.Eur.), die beide am 01.10.2005 in Kraft traten,
  • das Homöopathische Arzneibuch 2005 (HAB 2005) und der 1. Nachtrag der 5. Ausgabe der Ph.Eur., die beide am 01.12.2005 in Kraft traten, und
  • der 2. Nachtrag der 5. Ausgabe der Ph.Eur., der am 01.03.2006 in Kraft trat.

Zusammensetzung der Ph.Eur.-Kommission*

35 Delegationen (Vertragsparteien des Ph.Eur.-Übereinkommens): Belgien, Bosnien-Herzogovina, Bulgarien, Dänemark, Deutschland, Estland, Finnland, Frankreich, Griechenland, Großbritannien und Nordirland, Irland, Island, Italien, Kroatien, Lettland, Litauen, Luxemburg, Malta, Mazedonien, Niederlande, Norwegen, Österreich, Portugal, Rumänien, Schweden, Schweiz, Serbien und Montenegro, Slowakei, Slowenien, Spanien, Tschechische Republik, Türkei, Ungarn, Zypern, Europäische Gemeinschaft

18 Beobachter: Albanien, Algerien, Australien, Brasilien, China, Georgien, Israel, Kanada, Madagaskar, Malaysia, Marokko, Polen, Senegal, Syrien, Tunesien, Ukraine, USA, WHO

* Stand: Februar 2006

Das Wichtigste in Kürze

  • Die Mehrzahl der weltweit in Arzneimitteln befindlichen Wirk- und Hilfsstoffe ist im Arzneibuch beschrieben.
  • Das Arzneibuch wird von Apothekern erarbeitet. Als umfangreiche Sammlung an Definitionen und Spezifikationen stellt es die Verbindung zwischen pharmazeutischer Praxis und wissenschaftlicher Pharmazie dar.
  • Das Arzneibuch ist Voraussetzung für sichere Arzneimittel. Da Ausgangsstoffe und Arzneimittel zunehmend aus Ländern importiert werden, in denen sie teilweise mit neuen Verfahren hergestellt werden, bei denen neue Verunreinigungen auftreten können, müssen die Monographien des Arzneibuchs ständig aktualisiert werden.
  • Es ist also wichtig, ständig am Arzneibuch zu arbeiten und mitzuarbeiten.

Autor

Dr. Rainer Mohr studierte Pharmazie an der Universität Mainz, 1983 Approbation als Apotheker, danach Promotion an der FU Berlin bei Prof. Schunack, 1990 bis 2005 Arbeit im Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), zunächst im Bereich Zulassung, dann im Fachgebiet "Arzneibuch, Standardzulassung". Dort betreute er den Bereich Pharmazeutische Chemie und Biotechnologie und war Mitglied der Europäischen Arzneibuch-Kommission (1995–2005). Mitarbeit im internationalen behördlichen Netzwerk "Arzneimittelfälschung" der WHO. Seit Januar 2006 ist er als Redakteur und Lektor im Hauptstadtbüro der Verlagsgruppe Deutscher Apotheker Verlag tätig.

Anschrift: Dr. Rainer Mohr, Deutscher Apotheker Verlag, Hauptstadtbüro, Johannisstr. 20, 10117 Berlin rmohr@deutscher-apotheker-verlag.de

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