Arzneimittel und Therapie

Krebstherapie: Keratinozyten-Wachstumsfaktor Palifermin

Der Keratinozyten-Wachstumsfaktor Palifermin (Kepivance®) kann Häufigkeit, Dauer und Schweregrad einer oralen Mukositis bei einer Strahlen- oder Chemotherapie verringern. Er ist bei Patienten indiziert, die an hämatologischen malignen Erkrankungen leiden und myeloablative Therapien erhalten, welche mit einer hohen Inzidenz schwerer Mukositiden assoziiert sind und den Einsatz von autologen hämatopoetischen Stammzellen erfordern.

Eine Chemo- und auch eine Radiotherapie schädigen alle schnell wachsenden Zellen, also nicht nur die Krebszellen, sondern auch die Zellen der Haare, die Schleimhautzellen und die Blutzellen. Deshalb treten als Nebenwirkung von Chemo- und Strahlentherapie häufig eine Mukositis, eine Entzündung der Mundschleimhaut und der Epithelzellen des Darms, auf. Die Patienten leiden unter sehr schmerzhaften wunden Stellen und Ulcera im Mund, die sie stark beim Essen und Schlucken behindern. In schweren Fällen müssen die Patienten intravenös ernährt werden. Weil auch die Darmschleimhaut entzündet ist, leiden die Patienten auch unter Diarrhöen.

Neubildung von Epithelzellen stimulieren

Palifermin kann helfen, diese schweren Nebenwirkungen zu verringern, indem es die Neubildung von Epithelzellen stimuliert. In klinischen Studien litten Patienten, die mit Palifermin behandelt wurden, weniger unter Mukositis und benötigten weniger Schmerzmittel als die Patienten der Placebogruppe. Da Palifermin noch nicht bei allen Krebsarten getestet wurde, sollte es zunächst nur bei Patienten mit Leukämien und Lymphomen eingesetzt werden.

Gentechnisch hergestelltes Wachstumsfaktor-Analogon

Palifermin (Kepivance®) ist ein gentechnisch hergestelltes Analogon des natürlichen Keratinozyten-Wachstumsfaktors KGF. Der endogene humane KGF ist ein Wachstumsfaktor für Epithelzellen. Er bindet an spezifische Oberflächenrezeptoren der Epithelzellen und stimuliert dadurch deren Proliferation und Differenzierung sowie die Hochregulierung von zytoprotektiven Mechanismen, beispielsweise die Induktion von Antioxidationsenzymen. KGF wird von mesenchymalen Zellen produziert und als Antwort auf eine Verletzung der Epithelzellen hochreguliert. KGF stimuliert das Wachstum von Zellen in verschiedenen Geweben, zum Beispiel der Haut und in den Epithelzellen im Mund, Magen und Darm. KGF hilft dabei, die normale Struktur der Haut und der oberen Schicht des Gastrointestinaltrakts aufrecht zu erhalten und trägt zu deren Reparatur bei.

Palifermin wird mit Hilfe rekombinanter DNA-Technologie in Escherichia coli hergestellt. Das Protein besteht aus 140 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von 16,3 kDa. Es unterscheidet sich vom endogenen humanen KGF dadurch, dass die ersten 23 N-terminalen Aminosäuren deletiert wurden, um die Proteinstabilität zu erhöhen.

Intravenöse Bolusinjektion

Die empfohlene Dosierung von Palifermin beträgt 60 Mikrogramm/kg Körpergewicht und Tag. Palifermin wird als intravenöse Bolusinjektion an jeweils drei aufeinander folgenden Tagen vor und nach einer myeloablativen Therapie gegeben, insgesamt sechs Mal. Die ersten drei Dosen sollten vor der myeloablativen Therapie angewendet werden, die dritte 24 bis 48 Stunden vorher.

Die letzten drei Dosen sollten nach der myeloablativen Therapie angewendet werden. Die erste dieser Dosen sollte nach der Infusion hämatopoetischer Stammzellen, jedoch am selben Tag infiziert werden. Zwischen der erneuten Gabe und der letzten Anwendung von Palifermin sollten mindestens vier Tage liegen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht notwendig. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht untersucht.

Unangenehme Gefühle und Hautrötungen im Mund

Die Sicherheitsdaten basieren auf 650 Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen, die in drei randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien und einer Pharmakokinetikstudie eingeschlossen waren.

Die Patienten erhielten Palifermin (n = 409) oder Placebo (n = 241) entweder vor oder vor und nach einer myelotoxischen Chemotherapie mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung und Transplantation peripherer Blutstammzellen (peripheral blood progenitor cells, "PBPC"). Patienten, die Palifermin oder Placebo erhielten, erholten sich hämatopoetisch nach der PBPC-Infusion vergleichbar gut. Unterschiede im Fortschreiten der Erkrankung oder im Überleben traten nicht auf.

Die Nebenwirkungen entsprachen der pharmakologischen Wirkung von Palifermin auf die Haut und die Mundschleimhaut. Diese Reaktionen waren vorwiegend mild bis moderat im Schweregrad und reversibel. Nach Anwendung der ersten drei täglich aufeinander folgenden Dosen traten Nebenwirkungen im Mittel nach sechs Tagen auf und hielten fünf Tage an. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hautrötungen, unangenehme Gefühle im Mund und asymptomatische Erhöhungen von Proteinen, was auf eine Irritation des Pankreas hindeuten könnte. Bisher traten keine gravierenden Nebenwirkungen auf.

KGF-Rezeptoren werden auch in der Augenlinse exprimiert. In klinischen Studien bei mit Palifermin behandelten Patienten wurde bisher keine zunehmende Trübung der Augenlinse beobachtet. Langzeitwirkungen sind noch nicht bekannt. Palifermin stimuliert die Proliferation von KGF-Rezeptoren exprimierenden Epithelzellen. Seine Wirksamkeit und Unbedenklichkeit wurde bei Patienten mit KGF-Rezeptoren exprimierenden, nicht-hämatologischen malignen Erkrankungen noch nicht hinreichend untersucht.

Interaktionsstudien mit Palifermin wurden nicht durchgeführt. Das Risiko einer Wechselwirkung von Palifermin mit anderen Arzneimitteln ist gering, da es sich um ein Protein handelt.

Schwangerschaft und Stillzeit

Adäquate Daten für die Anwendung von Palifermin bei schwangeren Frauen liegen nicht vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktions- und Entwicklungstoxizität gezeigt. Das potenzielle Risiko für den menschlichen Embryo oder Fötus ist unbekannt. Palifermin darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Es ist nicht bekannt, ob Palifermin in die Muttermilch übertritt; daher darf es in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Palifermin (Kepivance) kann Häufigkeit, Dauer und Schweregrad einer oralen Mukositis bei einer Strahlen- oder Chemotherapie verringern. Es ist bei Patienten indiziert, die an hämatologischen malignen Erkrankungen leiden und myeloablative Therapien erhalten, welche mit einer hohen Inzidenz schwerer Mukositiden assoziiert sind.

Steckbrief: Palifermin

Handelsname/Hersteller:

Kepivance (Amgen, München)

Einführungsdatum:

15. November 2005

Zusammensetzung:

1 Durchstechflasche enthält 6,25 mg Palifermin, rekonstituiertes Kepivance® enthält 5 mg/ml Palifermin.

Sonstige Bestandteile:

Histidin, Mannitol, Sucrose, Polysorbat 20, verdünnte Salzsäure.

Packungsgrößen, Preise und PZN:

6 Durchstechflaschen, 5830,46 Euro, PZN 1811829.

Stoffklasse:

Entgiftungsmittel für die Behandlung mit Zytostatika.

Indikation:

Palifermin ist angezeigt zur Reduktion der Häufigkeit, der Dauer und des Schweregrades einer oralen Mukositis bei Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen, die myeloablative Therapien erhalten, welche mit einer hohen Inzidenz schwerer Mukositiden assoziiert sind und den Einsatz von autologen hämatopoetischen Stammzellen erfordern.

Dosierung:

60 Mikrogramm/kg KG und Tag als intravenöse Bolusinjektion an jeweils drei aufeinander folgenden Tagen vor und nach einer myeloablativen Therapie, insgesamt somit sechs Mal. Die ersten drei Dosen vor der myeloablativen Therapie, die dritte 24 bis 48 Stunden vorher; die letzten drei Dosen nach der myeloablativen Therapie, die erste nach der Infusion hämatopoetischer Stammzellen, jedoch am selben Tag. Zwischen der erneuten Gabe und der letzten Anwendung von Palifermin sollten mindestens vier Tage liegen.

Gegenanzeigen:

Überempfindlichkeit gegenüber Palifermin, einem der sonstigen Bestandteile oder aus Escherichia coli hergestellten Proteinen.

Nebenwirkungen:

Geschmacksirritationen; Mund/Zunge: Anschwellen oder Verfärbung; Rash, Pruritus und Erytheme; Arthralgien; Ödeme, Schmerzen und Fieber.

Wechselwirkungen:

Das Risiko einer Wechselwirkung von Palifermin mit anderen Arzneimitteln ist gering, da es sich um ein Protein handelt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen:

Palifermin sollte nicht innerhalb von 24 Stunden vor, während oder nach der Anwendung eines zytotoxischen Chemotherapeutikums gegeben werden. Falls Heparin zur Aufrechterhaltung eines intravenösen Zugangs verwendet wird, sollte dieser vor und nach der Palifermin-Anwendung mit Kochsalzlösung gespült werden.

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