Arzneimittel und Therapie

Bronchialkarzinom: Weg von der Chemotherapie hin zur "targeted therapy"

Mit Erlotinib (Tarceva®) wurde vor kurzem ein Tyrosinkinase-Inhibitor zur Therapie des lokal fortgeschrittenen und metastasierten nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) in Europa zugelassen. Erlotinib soll im Vergleich zu Placebo die Überlebenszeit der Patienten um durchschnittlich zwei Monate verlängern. Für Gefitinib, einen weiteren in den USA bei NSCLC eingesetzten Tyrosinkinase-Inhibitor, hat die FDA im vergangenen Jahr die Zulassung stark eingeschränkt, nachdem eine Studie keinen Überlebensvorteil erkennen ließ.

Wir sprachen mit Prof. Dr. med. Jürgen Wolf, Leiter des Centrums für Integrierte Onkologie (CIO) und der Lung Cancer Group Cologne am Universitätsklinikum Köln, darüber, wie sich die unterschiedlichen Ergebnisse erklären lassen und welche Strategien in Zukunft eine erfolgreiche Behandlung des NSCLC versprechen.

DAZ:

Die FDA hat im März 2003 den Tyrosinkinase-Hemmer Gefitinib zur Behandlung des NSCLC zugelassen. Damals lagen noch keine überzeugenden Studien zur Verlängerung der Überlebenszeit vor. Nachdem im August 2004 die Ergebnisse der ISEL-Studie veröffentlicht wurden, nach der Gefitinib (Iressa®) zu keiner statistisch signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit geführt hatte, hat das FDA die Zulassung von Gefitinib eingefroren, der Hersteller AstraZeneca hat in Europa den Zulassungsantrag zurückgezogen. Das jetzt zugelassene Erlotinib ist ebenfalls ein Tyrosinkinase-Hemmer, der die Überlebenszeit bei NSCLC um durchschnittlich zwei Monate verlängern soll. Spricht das für die Tyrosinkinase-Hemmung als Therapieprinzip? Wie erklären sich die unterschiedlichen Studienergebnisse?

Wolf:

Die FDA hatte Gefitinib (Iressa®) im März 2003 allein aufgrund der Ergebnisse (nicht randomisierter) Phase-II-Studien für die Monotherapie des rezidivierten nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) zugelassen. Dem liegt einerseits die sehr schlechte Prognose von Patienten mit rezidiviertem NSCLC zugrunde, andererseits beeindruckende Daten aus Phase-II-Studien. Die Überlebenszeit beim NSCLC-Rezidiv beträgt wenige Monate, die mittlere Überlebensverlängerung mit einer Monochemotherapie (z. B. Docetaxel, Pemetrexed) nur wenige Wochen. In zwei Phase-II-Studien (IDEAL I, IDEAL II) waren vor der Zulassung insgesamt 425 Patienten behandelt worden. Die Ansprechraten (komplette Remission plus partielle Remission) waren 18,4 bzw. 11,85%, die Rate an stabilen Krankheitsverläufen 54,4 bzw. 42,4%. Somit profitierten ca. 50% der Patienten von einer relativ nebenwirkungsarmen Therapie. Übrigens hatte die FDA auch früher schon Zulassungen für onkologische Medikamente basierend auf Phase-II-Studien erteilt. Die ISEL(Iressa survival evaluation in lung cancer)-Studie testete Gefitinib randomisiert gegen Placebo im 1. und 2. Rezidiv. Die Auswertung von 1692 Patienten erbrachte zur großen Überraschung im Dezember 2004 keinen Überlebensvorteil für Iressa®. Im gleichen Jahr war die BR.21-Studie des National Cancer Institute of Canada auf der Jahrestagung der American Society of Oncology (ASCO) vorgestellt worden.

Hier wurde Erlotinib im 1. und 2. NSCLC-Rezidiv gegen Placebo getestet. Die Auswertung von 731 Patienten ergab eine Verlängerung der mittleren Überlebenszeit (MÜZ) von zwei Monaten (4,6 Monate mit Placebo vs. 6,7 Monate mit Erlotinib). Interessanterweise erbrachte der Zusatz von Gefitinib und Erlotinib zur Chemotherapie in der Erst-Linien-Behandlung des NSCLC in vier großen randomisierten Studien keinen Vorteil gegenüber einer alleinigen Chemotherapie.

Die Ergebnisse der BR.21-Studie zeigen zum ersten Mal für einen Tyrosinkinase-Inhibitor einen Überlebensvorteil im Vergleich zu Placebo bei einem Karzinom! Zusätzlich handelt es sich beim NSCLC um ein Karzinom mit extrem schlechter Prognose und einer äußerst unbefriedigenden Chemotherapie-Empfindlichkeit. Die Erlotinib-Monotherapie ist aufgrund der Ergebnisse der BR.21-Studie eine Standardtherapie beim rezidivierten NSCLC mit einer den zugelassenen Chemotherapeutika vergleichbaren Effizienz und einem günstigen Nebenwirkungsprofil. Noch unverstanden und kontrovers diskutiert ist der Grund für den negativen Ausgang der ISEL-Studie, da Erlotinib und Gefitinib mit der Inhibition der Tyrosinkinase-Domäne des EGFR den gleichen Wirkungsmechanismus haben. Unterschiede in den Studienpopulationen wurden ebenso diskutiert wie eine unterschiedliche Pharmakokinetik. Möglicherweise war Gefitinib schlicht unterdosiert. Die Dosierung in der ISEL-Studie betrug 250 mg/Tag und lag damit weit unter der dosislimitierenden Toxizität (DLT) von ca. 800 mg/Tag. Im Gegensatz dazu war die Dosierung von Erlotinib in der BR.21-Studie mit 150 mg/Tag nahe an der dosislimitierenden Toxizität von Erlotinib mit ca. 200 mg/Tag. Zur endgültigen Beurteilung des Stellenwertes von Gefitinib muss die Auswertung noch laufender klinischer Studien mit der Substanz abgewartet werden.

DAZ:

EGF-Rezeptoren kommen in unterschiedlichen Mutationen vor. Welchen Einfluss haben diese Mutationen auf den Therapieerfolg mit Tyrosinkinase-Hemmern?

Wolf:

2004 wurden zwei Publikationen veröffentlicht, die eine Korrelation von Mutationen im intrazellulären Anteil des EGF-Rezeptors (Kinase-Domäne) und dem Ansprechen von Patienten mit NSCLC auf die Therapie mit Gefitinib zeigten. In diesen zwei ersten Publikationen konnte an 25 Patienten gezeigt werden, dass praktisch alle Patienten mit einer EGFR-Mutation auf Gefitinib ansprachen, während die Ansprechrate ohne Mutation sehr gering war.

Die Ergebnisse waren spektakulär, suggerierten sie doch eine "Gentest"-gesteuerte Indikationsstellung mit einer Ansprechrate von über 90% bei positivem Test. Ein Jahr später nach Publikation der biologischen Auswertung der BR.21-Studie ist die Situation wesentlich komplizierter. Zunächst zeigte die BR.21, dass keineswegs nur Patienten, die eine messbare Remission unter Erlotinib erreichten, mit dem Überleben profitierten, sondern auch Patienten, die mit einer Stabilisierung des Krankheitsverlaufs reagierten (stable disease). Dazu kommen die biologischen Begleitanalysen. In der BR.21-Studie lag von ca. der Hälfte der Patienten Tumormaterial für genetische Analysen vor. Der Überlebensvorteil für Erlotinib-behandelte Patienten wurde nicht durch den Mutationsstatus beeinflusst! Weitere Analysen zeigten, dass er auch nicht durch die Expression des EGFR (Nachweis: Immunhistochemie) und die Genkopienzahl (Nachweis: Fluoreszenz in situ Hybridisierung) beeinflusst wurde. Diese Ergebnisse und ihre Relevanz für die Bedeutung der EGFR-Mutationen werden zur Zeit heftig und kontrovers diskutiert. Während die Gruppe um Frances Shepherd und Ming-Sound Tsao am Princess Margaret Hospital in Toronto, die die BR.21-Studie und die genannten biologischen Analysen publizierten, die klinische Relevanz einer EGFR Mutationsanalyse in Frage stellen, ist für andere Gruppen (insbesondere am Dana Farber Cancer Institute in Boston und dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York) die EGFR Mutation das entscheidende Target der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI). Diese Gruppen bemängeln insbesondere die Qualität der molekulargenetischen Analysen in der BR.21-Studie und die auffallend hohe Anzahl nicht-typischer (mit Ansprechen korrelierender) EGFR-Mutationen in den BR.21-Analysen. Zur endgültigen Beurteilung der Relevanz der EGFR-Mutationen für die Wirkung von Erlotinib (und Gefitinib) werden in den nächsten Monaten mit Sicherheit weitere spannende Veröffentlichungen folgen.

DAZ:

Gibt es eine Primärresistenz gegen Erlotinib, wenn ja, wie viele Patienten sind davon betroffen?

Wolf:

Eine Primärresistenz liegt sicher bei den Patienten vor, die weder mit einer Remission noch mit einem stabilen Krankheitsverlauf reagieren. Die Zahl dieser Patienten mit primär progredienter Erkrankung liegt bei der Erlotinib-Therapie des NSCLC bei ca. 40 bis 50%.

DAZ:

Es gibt Berichte, nach denen Lungentumoren die Sensitivität während der Therapie gegenüber den Tyrosinkinase-Hemmern Erlotinib und Gefitinib verlieren, die EGF-Rezeptoren sollen sich unter der Therapie so verändern, dass mit einer Therapieresistenz zu rechnen ist. Wie bewerten Sie diese Berichte, wie schnell entwickelt sich eine solche Resistenz und wie häufig ist sie?

Wolf:

Im Februar 2005 wurde im renommierten New England Journal of Medicine der Krankheitsverlauf eines Patienten mit NSCLC veröffentlicht. Er hatte nach Nachweis der typischen mit Ansprechen korrelierten EGFR-Mutation auf die Behandlung mit Gefitinib eine komplette (!) Remission, die 24 (!) Monate anhielt. Als er danach einen Progress erlitt, wurde in einer Rebiopsie erneut eine Mutation im EGFR festgestellt, diese erwies sich als eine "Resistenz-Mutation", die aufgrund einer sterischen Veränderung die funktionelle Anlagerung von Gefitinib in die Tyrosinkinase-Domäne verhinderte. Es konnte nun aufgrund dieser Informationen ein weiterer Tyrosinkinase-Inhibitor "gebaut" werden, der diese Resistenz in vitro überwand. Diese Ergebnisse weisen auf die mögliche Zukunft der Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren bei Krebserkrankungen hin: eine chronische sequenzielle Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren, bei der die Auswahl der jeweiligen Substanz auf genetischen Informationen zur aktuellen Resistenzsituation basiert. Dieses Szenario ist sicherlich zur Zeit noch eine Vision, auch hier werden in nächster Zeit spannende Ergebnisse zu erwarten sein.

DAZ:

Wie beurteilen Patienten die Erlotinib-Behandlung?

Wolf:

Die Therapie ist im Vergleich zur Chemotherapie nebenwirkungsärmer, allerdings ist sie, wie jede wirksame Arzneimitteltherapie, nicht nebenwirkungsfrei. Die häufigsten Nebenwirkungen sind ein typischer Akne-ähnlicher Hautausschlag, der vor allem im Gesicht auftritt und hier für die Patienten zum Teil sehr lästig ist. Die zweite häufige Nebenwirkung sind Durchfälle, die man zumeist medikamentös oder mit einer intermittierenden Dosisreduktion kontrolliert. Die tägliche Einnahme von nur einer Tablette wird von den meisten Patienten als angenehmer empfunden als die intravenöse Gabe von Chemotherapeutika. Chemotherapie-typische Nebenwirkungen wie Haarausfall, Schleimhautulcerationen, starke Übelkeit und Myelosuppression treten nicht auf.

DAZ:

Welchen Stellenwert werden Tyrosinkinase-Hemmer in der Therapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms einnehmen? Was spricht für den Einsatz von Erlotinib bei NSCLC?

Wolf:

Die Wirksamkeit (Überlebensvorteil gegenüber Placebo, Effizienz vergleichbar Chemotherapie) bei günstigem Nebenwirkungsprofil und schon erwähnter unkomplizierter Verabreichung sprechen für den Einsatz von Erlotinib. Der Stellenwert der Tyrosinkinase-Inhibitoren in der Therapie des NSCLC und auch anderer Tumorerkrankungen wird stark zunehmen.

Gründe sind

  • die Wirksamkeit,
  • die Verträglichkeit,
  • die Option der Kombination mit anderen "biologicals" (siehe letzte Frage) und
  • die schon angesprochene spannende pharmakogenetische Option der prätherapeutisch bestimmbaren Wirksamkeit.

DAZ:

Welche anderen, möglicherweise Erfolg versprechenden Therapieansätze gibt es?

Wolf:

In diesem Jahr gelang zum ersten Mal seit 20 Jahren eine Überlebenszeitverlängerung bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC durch eine Änderung in der Erstlinien-Standardtherapie des fortgeschrittenen NSCLC (ohne den Subtyp Plattenepithelkarzinom). Durch die Hinzunahme des anti-angiogenetisch wirksamen Antikörpers Bevacizumab zur Standardchemotherapie (Carboplatin plus Paclitaxel) konnte in einer randomisierten Studie einer großen US-amerikanischen Studiengruppe (ECOG) im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie die mittlere Überlebenszeit um zwei Monate verlängert werden. Somit sind in den Jahren 2004 und 2005 zwei Biologicals in die Standardtherapie (Bevacizumab plus Chemotherapie in der Erst-Linien-Behandlung, Erlotinib mono in der Zweit-LinienBehandlung) eingeführt worden.

Erste Phase-II-Ergebnisse mit noch wenig Patienten zeigen, dass die Kombination von Erlotinib und Bevacizumab (ohne Chemotherapie) hervorragende Ansprech- und Tumorkontrollen hat vergleichbar einer chemotherapeutischen Behandlung. Die aktuelle klinische Testung weiterer "biologicals" beim NSCLC, z. B. Tyrosinkinase-Inhibitoren, die sowohl auf den EGFR als auch auf den VEGFR wirken, monoklonale Antikörper gegen den EGFR, mTOR-Inhibitoren, unterstreicht eindrucksvoll den gegenwärtigen fundamentalen Wandel in der Therapie des NSCLC weg von der Chemotherapie hin zur "targeted therapy".

DAZ:

Herr Professor Wolf, wir danken Ihnen für das Gespräch!

Mit Erlotinib wurde ein Tyrosinkinase-Inhibitor zur Therapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms in Europa zugelassen. Für den Tyrosinkinase-Inhibitor Gefitinib hat die FDA dagegen die Zulassung stark eingeschränkt. Wir befragten einen Experten, wie es denn nun um die Tyrosinkinase-Hemmung als Therapieprinzip bestellt sei.

Tyrosinkinase-Rezeptoren

Überexpression und Fehlregulation bei vielen Tumoren

Tyrosinkinase-Rezeptoren gehören zu der Gruppe der Enzym-assoziierten Rezeptoren. Sie bestehen aus einer extrazellulären ligandenbindenden Domäne (Rezeptorfunktion) und einem zytosolischen Proteinteil, der als Tyrosinkinase fungiert (Enzymfunktion). Zu den Tyrosinkinase-Rezeptoren zählen die Rezeptoren von verschiedenen Wachstumsfaktoren wie der Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors EGF. Der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor EGFR wird der Gruppe der humanen epidermalen Rezeptoren (HER) zugeordnet und auch als HER1 bezeichnet.

Bei vielen soliden Tumoren ließ sich eine Überexpression oder Fehlregulation des HER1/EGFR nachweisen, so bei NSCLC, Mammakarzinom, Ovarialkarzinom, Kolorektalkarzinom und dem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom. Ligandenbindung an den EGFR setzt eine Kette von intrazellulären Signaltransduktionsreaktionen in Gang, die mit der Autophosphorylierung von Tyrosinresten durch den Tyrosinkinase-Teil des Rezeptors beginnt. Am Ende der Reaktionskette stehen eine verstärkte Zellproliferation, Förderung der Metastasierung und eine Hemmung der Apoptose. Durch Hemmung der rezeptoreigenen Tyrosinkinase-Aktivität soll ein wichtiger Schritt der Tumorentwicklung gehemmt werden. Das ist zum einen durch Blockade des Rezeptorteils möglich. Dieser Weg wird mit dem monoklonalen Antikörper Trastuzumab (Herceptin®) bei Brustkrebs beschritten. Ein weiterer Weg ist die Hemmung der Tyrosinkinase durch Enzyminhibitoren wie Erlotinib und Gefitinib. Erlotinib ist ein so genanntes small molecule, das hochselektiv die ATP-Bindungsstelle der intrazellulären Tyrosinkinase-Domäne besetzt und damit die Autophosphorylierung unterbindet.

Gefitinib-Zulassung in den USA stark eingeschränkt

Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hatte im März 2003 den Tyrosinkinase-Inhibitor Gefitinib zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) bei Patienten zugelassen, bei denen zwei oder mehr Chemotherapieversuche erfolglos verlaufen waren. Gefitinib hatte ein beschleunigtes Zulassungsverfahren durchlaufen. Zum Zeitpunkt der Zulassung lagen lediglich Ergebnisse aus Phase-II-Studien vor. Der Hersteller wurde verpflichtet, möglichst schnell größere Studien zum Einfluss auf die Überlebenszeit vorzulegen. Mit der Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer (ISEL)-Studie sollte der Beweis angetreten werden, dass Gefitinib Patienten mit NSCLC ein längeres Überleben ermöglicht. Im August 2004 kristallisierte sich heraus, dass mit dieser Studie kein Überlebensvorteil gegenüber Placebo nachzuweisen ist. Im Dezember 2004 informierte die FDA die Öffentlichkeit über die Ergebnisse, im Juni dieses Jahres schränkte sie die Zulassung stark ein.

Danach darf Gefitinib in den USA nur noch bei Patienten mit NSCLC eingesetzt werden, wenn sie bereits damit behandelt worden sind bzw. werden und der Arzt von dem Nutzen überzeugt ist. Neue Patienten dürfen Gefitinib nur im Rahmen von laufenden oder neuen Zulassungsstudien erhalten.

Studien mit unterschiedlichem Ergebnis

ISEL und BR.21 waren zwei Phase-III-Studien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren, die zu unterschiedlichen Ergebnissen kamen:

ISEL: Iressa survival evaluation in lung cancer In dieser Studie wurde Gefitinib (Iressa®) bei NSCLC im 1. und 2. Rezidiv randomisiert an 1692 Patienten getestet. Es konnte kein Überlebensvorteil nachgewiesen werden.

BR.21-Studie des National Cancer Institute of Canada Hier wurde Erlotinib (Tarceva®) im 1. und 2. NSCLC Rezidiv gegen Placebo getestet. Die Auswertung von 731 Patienten ergab eine Verlängerung der mittleren Überlebenszeit von zwei Monaten.

Schwerpunkt Bronchialkarzinom

Prof. Dr. Jürgen Wolf leitet den Ausbau des Centrums für Integrierte Onkologie (CIO) am Universitätsklinikum Köln sowie die 2004 gegründete Lung Cancer Group Cologne (LCGC). Ziel des CIO ist die optimierte interdisziplinäre Behandlung und Betreuung von Patienten mit soliden Tumoren (Tumoren der Lunge, des Magen-Darm-Trakts und andere Krebserkrankungen). Wolf vertritt in der Klinik I und im CIO zusätzlich den klinisch-wissenschaftlichen Schwerpunkt Bronchialkarzinom.

Hier koordiniert er die interdisziplinären Bronchialkarzinom-Sprechstunden, die Erstellung und Aktualisierung von Leitlinien und die Durchführung klinischer Studien. Der Schwerpunkt der klinischen Studien liegt auf dem Einsatz neuer Substanzen (small molecules, monoklonale Antikörper) beim Bronchialkarzinom.

Prof. Dr. Jürgen Wolf Centrum für Integrierte Onkologie Klinik I für Innere Medizin Universitätsklinikum Köln D-50933 Köln www.cio-koeln.de

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