DPhG-Tagung

H. Blasius, C. BruhnWas die pharmazeutische Wissensc

Auch bei der diesjährigen Jahrestagung der DPhG waren die Themen der Plenar- und Hauptvorträge sehr vielseitig Ų sie reichten von den neuen Herausforderungen der Pharmaforschung in der Post-Genomics-Ära über Kinasen als Targets für neue Arzneistoffe bis zu pharmakogenetischen Aspekten der Arzneimitteltherapie. An neuartigen Arzneistoffen wurden u.a. Zinkfinger-Peptide und ein zytostatisches Makrolid vorgestellt. Die Produktion von Arzneistoffen mithilfe transgener Pflanzen wurde ebenso thematisiert wie die Einsparung von klinischen Studien durch eine Revision des biopharmazeutischen Klassifikationssystems und die Aufklärung von Wirkprinzipien mithilfe der Positronenemissionstomographie. Auch die bisherigen Erfahrungen mit dem noch jungen Fach Klinische Pharmazie in Praxis, Lehre und Forschung wurden vorgestellt. Am traditionellen "Nachmittag der Offizinpharmazie" vermittelten namhafte Referenten den aktuellen Wissensstand zu Demenzerkrankungen.

Pharmakogenetische Aspekte der Arzneimitteltherapie

Es ist mittlerweile unbestritten, dass interindividuelle Unterschiede im Arzneistoffmetabolismus auch genetisch bedingt sein können. Bereits in der Mitte des 20. Jahrhunderts wurde mit der Pharmakogenetik ein Wissenschaftszweig begründet, der sich mit der Erforschung genetisch bedingter Variabilitäten der Arzneimittelwirkung befasst. In den Jahren 1997/98 wurde der Begriff Pharmakogenomik eingeführt. Er spiegelt die neue Forschungsdimension seit der Entschlüsselung des menschlichen Genoms wider, nämlich die Möglichkeiten, das Zusammenwirken der Gene und ihrer Variationen im gesamten Genom zu erforschen. Die Erwartungen an Erkenntnisse aus der Pharmakogenomik sind hoch; die Therapie soll damit stärker individualisiert und die Ursachen verschiedener Erkrankungen sollen besser aufgeklärt werden können.

Unterschiedliche Enzymaktivitäten

Prof. Dr. med. Michel Eichelbaum, Leiter des Dr. Margarete-Fischer-Bosch-Instituts für Klinische Pharmakologie Stuttgart, erläuterte in seinem Plenarvortrag an zahlreichen Beispielen, wie sich ein genetisch bedingter Mangel oder Überschuss arzneistoffmetabolisierender Enzyme (auch als genetischer Polymorphismus bezeichnet, siehe Kasten) auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Pharmaka auswirken kann. Von klinischer Bedeutung ist beispielsweise der genetische Polymorphismus von CYP2D6, einem Isoenzym des Cytochrom-P450-Systems:

  • Etwa sieben Prozent der weißen Bevölkerung weisen zahlreiche Mutationen im CYP2D6-Gen auf, die entweder zu einem kompletten Verlust der Enzymaktivität oder zu verminderter Aktivität führen ("poor metabolizer").
  • Bei etwa ein bis zwei Prozent der deutschen Bevölkerung liegt eine Amplifikation des CYP2D6-Gens (mit bis zu 13 Kopien) vor, was zu einer verstärkten Synthese des Enzyms führt ("ultra rapid metabolizer").

Zu den Substraten von CYP2D6 zählen Neuroleptika wie Haloperidol, Antidepressiva wie Nortriptylin und Clomipramin und Betablocker wie Metoprolol und Propranolol. Wird einem poor metabolizer beispielsweise Haloperidol verabreicht, so treten typische Nebenwirkungen wie extrapyramidale Störungen in verstärktem Umfang auf. Dagegen müssen ultra rapid metabolizer für eine erfolgreiche Therapie mit höheren Dosen der entsprechenden Wirkstoffe behandelt werden. Daher wäre es bei bestimmten Arzneistoffen sinnvoll, vor Beginn der Therapie eine Genotypisierung des Patienten durchzuführen, um die Dosis entsprechend anpassen zu können.

Auswirkungen auf die Toxizität

Genetische Varianten treten jedoch nicht nur bei arzneistoffmetabolisierenden Enzymen, sondern auch bei dem Transportprotein P-Glykoprotein auf. P-Glykoprotein transportiert Arzneistoffe wie Digoxin, Paclitaxel oder Ciclosporin aus der Zelle in den Interzellularraum ("Effluxpumpe"). Da es vom MDR-1-Gen kodiert wird, haben Mutationen dieses Gens einen Einfluss auf die Konzentration von P-Glykoprotein. So haben Untersuchungen beispielsweise gezeigt, dass eine niedrige MDR-1-Expression mit einem erhöhten Risiko für nephrotoxische Nebenwirkungen des Ciclosporins einhergeht.

Transgene Pflanzen produzieren Pharmaka

Prof. Dr. Yuri Gleba, Geschäftsführer der ICON Genetics GmbH in Halle, stellte in seinem Plenarvortrag Möglichkeiten vor, wie transgene Pflanzen zur industriemäßigen Produktion von Pharmaka genutzt werden können. Bisher war das "molecular farming", also die Nutzung von Pflanzen oder auch Tieren als "Bioreaktoren" zur Herstellung pharmazeutisch verwendbarer Proteine, aus verschiedenen Gründen eingeschränkt: Eine Kultivierung transgener Wirkstoff-produzierender Pflanzen auf offenem Feld war nicht sicher genug, die Ausbeuten waren zu gering, der gesamte Prozess dauerte zu lange, kurz – eine Produktion in industriellem Maßstab schien unmöglich.

Mithilfe des von der Firma ICON Genetics entwickelten neuen Transfektionsverfahrens mit der Bezeichnung "Magnifection" scheinen diese Schwierigkeiten überwunden. Bei diesem Verfahren werden virale RNA-Vektoren mithilfe von Agrobacterium in alle ausgewachsenen Blätter einer geeigneten Pflanze injiziert. Die dabei erzielbaren Expressionsraten sind so hoch, dass erstmals eine Produktion in industriellem Maßstab möglich wird. Mit der biotechnologischen Produktionsplattform magnICON® können schon innerhalb weniger Wochen Ausbeuten im Gramm-Maßstab erzielt werden. Die Sicherheit ist gewährleistet, da die Produktion in Gewächshäusern stattfindet. Die Technologie eignet sich zur industriemäßigen Herstellung vieler pharmazeutisch interessanter Produkte wie Zytokine, Enzyminhibitoren, Antikörper, Interferone und Hormone.

Komplexere Targets verlangen konzertierte Entwicklungsstrategien

Auch heute in der "Post-Genom-Ära" hält Dr. Michel Pairet die Pharmaforschung für ein außerordentlich risikoreiches Unterfangen. Immerhin vergehen zwölf bis fünfzehn Jahre über der Entwicklung eines neuen Arzneimittels, und die Wahrscheinlichkeit, dass ein neues Molekül den Markt erreicht, liegt bei 1 bis 3%. Um diese magere Erfolgsquote zu verbessern, sollten die in den Prozess involvierten Fachrichtungen möglichst bereits in einem frühen Stadium der Entwicklung eng zusammenarbeiten.

Als eine der wichtigsten Voraussetzungen für die Optimierung der Produktivität nannte Pairet die Definition eines klaren klinischen Wunschprofils als "absolutes Muss", verbunden mit der Auswahl des richtigen Targets und dessen Validierung. Dass letztere ein sehr kritischer Schritt ist, wird daran deutlich, dass die meisten Entwicklungen bereits in Phase II wegen unzureichender Wirksamkeit beendet werden. Immerhin konnten die Target-Identifizierung und Validierung in den letzten Jahren durch Nutzung der RNA-Interferenz deutlich gebessert werden. So erlaubt der Einsatz der siRNA (short interfering RNA) eine schnelle und verlässliche Beurteilung eines potenziellen Targets, auch wenn die In-vivo-Effekte bei dessen Inhibierung damit noch nicht abschätzbar sind. Helfen kann auch der Rückgriff auf Biomarker, die jedoch in der Lage sein sollten, eine Aussage über die Wirksamkeit der Substanz auf den Krankheitsverlauf zu machen.

Ein weiteres Problem ist die Identifikation neuartiger Leitstrukturen bei Protein-Protein- oder Protein-DNA-Interaktionen, die so komplex sind, dass Pairet ihre Identifikation mit dem Schleifen von Juwelen verglich. Sie verlangt nicht zuletzt auch eine Weiterentwicklung der bisher eingesetzten Screening-Methoden. Ein weiterer Engpass ist die Dauer der Leitstrukturoptimierung, die aber durch rationales Drug Design beschleunigt werden kann. Last not least wirken sich weitere Faktoren wie eine schlechte Kinetik, nachteilige physikochemische Eigenschaften, Wechselwirkungen und eine unzureichende Verträglichkeit hemmend auf Entwicklungsprozesse aus.

Infolge der neuen Targets und Entwicklungsstrategien werden biologische Arzneistoffe in Zukunft erheblich an Bedeutung zunehmen, so Pairets Einschätzung. Letztere waren bis jetzt hauptsächlich rekombinante Proteine. In Zukunft wird nicht nur der Stellenwert dieser Arzneistoffgruppe, der im Jahr 2004 bei rund 20% lag, deutlich wachsen, es werden wohl auch weitere Stoffgruppen wie Aptamere, siRNA, Stammzellen und Gentherapeutika Einzug in die Arzneimitteltherapie halten.

Kinasen als Arzneistoff-Targets

Über die Kinasen, die derzeit als Targets einen ungeheuren Boom in der Arzneimittelforschung erleben, referierte Prof. Dr. Stefan Laufer, Pharmazeutisches Institut der Universität Tübingen. Erste Kinase-Projekte wurden im Jahr 1989 gestartet. Heute sind bereits über 3000 Substanzen als Kinase-Inhibitoren beschrieben, aber lediglich fünf haben es bislang bis zur Zulassung gebracht.

Kinasen übertragen Phosphat von Adenosintriphosphat (ATP) auf eine Hydroxylgruppe eines Substratproteins, das heißt auf Tyrosin-, Serin- oder Threonin-Reste, ein biochemischer Schaltmechanismus für viele fundamentale Prozesse der Zelle, so zum Beispiel für die Genexpression, für Wachstum und Differenzierung sowie für die Apoptose.

Allgemein regelt die Phosphorylierung die katalytische Aktivität vieler Enzyme, die ihrerseits wiederum weitere Enzyme aktivieren (Signaltransduktionskaskade). Störungen in diesem Prozess sind an vielen pathophysiologischen Mechanismen beteiligt. So sollen mehr als 400 Krankheiten mit Kinasen zusammenhängen. Ihre Bedeutung als Protoonkogene bei Krebs sowie im Entzündungsgeschehen ist inzwischen gut belegt, neuere Ergebnisse machen auch eine Beteiligung an kardiovaskulären und neurologischen Erkrankungen sowie Diabetes wahrscheinlich.

Im Rahmen des Human Genom Projekts wurden mehr als 2500 Kinasen identifiziert, davon 518 Proteinkinasen, die als Drug Targets in Frage kommen. Klassifiziert werden Kinasen nach ihrer Phosphorylierungsstelle am Substrat als Rezeptor-Tyrosinkinasen, Serin-Threonin-Kinasen und zytoplasmatische Tyrosinkinasen.

Laufer stellte einige Arzneistoffe vor, die Kinasen zum Target haben:

  • Gefitinib (Iressa®) greift an den EGF(Epithelial Growth Factor)-Rezeptor-Tyrosinkinasen an, die bei vielen Krebsarten überexprimiert sind. Auf dem gleichen Wirkprinzip beruhen der Tyrosinkinasehemmer Imatinib (Glivec®), der seit 2001 für die Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie zur Verfügung steht, sowie das erst kürzlich zugelassene Erlotinib (Tarceva®). In Phase III der klinischen Entwicklung befinden sich Vandetanib und Lapatinib.
  • Zytoplasmatische Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs) sind wichtige Schaltstellen im Zellzyklus und bei fast allen Krebsarten falsch reguliert. So wurde bei zahlreichen Krebszelllinien und humanen Tumorformen eine Überaktivität der CDKs gefunden. Der erste CDK-Hemmstoff Flavopiridol wurde bei einem Screening-Programm entdeckt, wegen unzureichender Selektivität aber nicht weiterentwickelt. Ein weiterer vielversprechender Kandidat ist das von dem Nucleosid-Antibiotikum Puromycin abgeleitete Purvanalol B.
  • Als Beispiel für interessante Targets in der Gruppe der Serin-Threonin-Kinasen führte Laufer die Zufallsentdeckung p38 MAP-Kinase an, die eine Schlüsselrolle bei Entzündungsprozessen spielt und erstaunlich selektiv ist. MAP-Kinase-Inhibitoren sind somit aussichtsreiche Kandidaten zur Entwicklung antiinflammatorisch wirksamer Pharmaka.

Über 30 Kinasen sind in ihrer Struktur aufgeklärt. Auffallend ist ihre große Ähnlichkeit, wodurch das Problem der Spezifität des Angriffspunkts auf der Hand liegt. Insbesondere ist die ATP-Bindungsstelle, gegen die sich viele Arzneimittelkandidaten richten, hoch konserviert. Oft unterscheidet sie sich nur in einer Aminosäure. Laufer zeigte jedoch anhand neuerer Ergebnisse, auch aus seiner Arbeitsgruppe, dass die Entwicklung aktiver und selektiver Verbindungen durchaus möglich zu sein scheint. Als genereller Ansatz könnte die "Selektivitätstasche" der ATP-Bindungsstelle betrachtet werden, die bei p38 MAP und CDK gleich ist.

Wahrscheinlich nicht zu Unrecht bezeichnet Laufer die Kinasen als Drug-Targets des 21. Jahrhunderts. Ihre Bedeutung als molekularer Angriffspunkt für neue Arzneistoffe lässt sich auch in Zahlen eindrucksvoll belegen. Kinasen stellen 22% des "drugable genom" dar. Rund 70 sind als potenzielle Arzneistoffe weltweit in klinischer Entwicklung, hauptsächlich in Krebs- und Entzündungsindikationen. In Patenten werden mehr als 150 Indikationen beansprucht. 25% aller industriellen Drug Discovery Programme haben mittlerweile Kinasen zum Ziel.

Apicularen A – ein zytostatisches Makrolid

Über die biologischen Effekte von Apicularen A, einem zytostatischen Makrolid aus der Myxobakterien-Gattung Chondromyces, berichtete Prof. Dr. Kazuo Ohuchi von der Tohoku-Universität, Japan. Apicularen A ist ein hochaktives zytostatisches Makrolid, das aus Chondromyces isoliert wurde. An murinen Leukämie-Monozyten-Zelllinien und menschlichen promyelozytischen Leukämie-Zelllinien konnten Apoptose-induzierende Eigenschaften gezeigt werden, wobei die Aktivität von Apicularen A stärker war als die seines N-Acetylglucosamin-Derivats Apicularen B.

Der Wirkmechanismus von Apicularen A wurde in einer Makrophagen-Zelllinie (RAW 264.7 cells) untersucht. Es wurde gezeigt, dass Apicularen A die Transkriptionsfaktoren NFkB (nuclear factor kappa B) und AP-1 (activator protein 1) aktivierte und die Konzentration von iNOS (inducible nitric-oxide synthase) sowie die Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) erhöhte. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass Apicularen A durch die NO-Produktion in den Apoptose-Mechanismus involviert ist.

Es wurde darüber hinaus gezeigt, dass Apicularen A V-ATP-asen inhibiert, Enzyme, die als Protonenpumpen wirken und eine Rolle bei der Regulierung des pH-Werts in der Zelle spielen. Das gezielte Ausschalten der V-ATPasen führt letztendlich zum Zelltod. Auch über diesen Mechanismus könnte Apicularen A aus der Sicht der Forschergruppe die Apoptose induzieren.

Neuartige Zinkfinger- Peptide

Über seine Forschungsergebnisse zur Herstellung und Funktion neuer Zinkfinger-Peptide berichtete der Präsident der Japanischen Pharmazeutischen Gesellschaft Prof. Dr. Yukio Sugiura, Doshisha Women's University. Metalloproteine spielen eine wichtige Rolle in der Genregulation. Zink bestimmt durch die Art seiner Bindung an die Aminosäuren die Struktur der Zinkfinger-Proteine (Tab. 1), die zu den wichtigsten Transkriptionsfaktoren gehören. Sie zeichnen sich im Hinblick auf die Fähigkeit zur DNA-Erkennung durch folgende Eigenschaften aus:

  • Erkennung von jeweils drei Basenpaaren einer DNA-Sequenz durch einen Zinkfinger,
  • Erkennung asymmetrischer DNA-Sequenzen,
  • Bildung Tandem-repetitiver Zinkfinger-Domänen.

Sugiuras Forschergruppe hat in den letzten Jahren neuartige synthetische Zinkfinger-Peptide entwickelt, die nach ihrer Funktion vier Gruppen mit folgenden Charakteristika zugeordnet werden:

  • DNA-cutter (synthetische Restriktionsenzyme),
  • Erkennung langer DNA-Sequenzen (30 bp) (synthetische Repressoren),
  • DNA-Biegung (Regulierung der Genexpression),
  • Metallofinger (neue DNA-Erkennung).

Sie könnten in der biomedizinischen Forschung, in der Biotechnologie sowie in der Gentherapie zur Anwendung kommen.

Molekulares Imaging mit PET

Das Potenzial der Positronenemissionstomographie (PET) für die Entwicklung neuer Arzneistoffe erläuterte Prof. Dr. Heinz H. Coenen vom Institut für Nuklearchemie des Forschungszentrums Jülich. Bei der PET handelt es sich um ein hochmodernes bildgebendes Verfahren zur nicht invasiven, quantitativen Bestimmung der räumlichen und zeitlichen Verteilung von Radiopharmaka im menschlichen Körper. Hauptanwendungsgebiete der PET sind die Onkologie, Kardiologie, Neurologie und Psychiatrie. Dabei reicht das Spektrum von Bioverteilungsstudien über Bestimmungen von Enzym- und Rezeptorkonzentrationen bis hin zur Aufklärung pathologischer und physiologischer Prozesse, z. B. der Identifizierung des Wirkortes von Arzneistoffen.

Vorteil: geringe Strahlenbelastung

Für pharmakologische und pharmakokinetische Fragestellungen werden die Radioisotope Sauerstoff-15 (Halbwertszeit 2,1 min), Kohlenstoff-11 (Halbwertszeit 20,4 min) und Fluor-18 (Halbwertszeit 109,7 min) eingesetzt. Sie bieten die Vorteile einer relativ hohen räumlichen Auflösung (im mm-Bereich) verbunden mit einer geringen Strahlendosis. Auch die Sensitivität der PET ist sehr hoch – in Geweben können Stoffmengen bis zu 10–9 bis 10–12 mol nachgewiesen werden. Limitierende Faktoren für den Einsatz der PET sind unter anderem die geringen Halbwertszeiten der Radionuklide und Beschränkungen durch rechtliche Bestimmungen, die den Einsatz von Radiopharmaka nicht berücksichtigen.

Verteilung einer Substanz verfolgen

Obwohl es mit der PET nicht möglich ist, strukturell unterschiedliche radioaktiv markierte Verbindungen voneinander zu unterscheiden, konnte in einer Untersuchung zum Metabolismus von Tramadol unter Verwendung von C-11, die Coenen beispielhaft vorstellte, dennoch verfolgt werden, wie sich der Wirkstoff in unterschiedlichen Gehirnbereichen verteilt; durch separate Markierung und Applikation gelang dies auch bei den Metaboliten des Tramadols.

Sehr erfolgreich angewendet wurde die PET in der Arzneistoffentwicklung bisher z. B. in Untersuchungen zur Verteilung von Dopaminantagonisten im Gehirn und ihrer Bindung an Dopaminrezeptoren.

Biopharmazeutisches Klassifizierungssystem ist revisionsbedürftig

Das biopharmazeutische Klassifizierungssystem (BCS) begründete vor einigen Jahren einen völlig neuen Ansatz zum Beleg der Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz. Prof. Dr. Gordon Amidon, College of Pharmacy, University of Michigan, USA, einer der "Väter" des BCS, legte seine Vorstellungen zur Weiterentwicklung des Systems dar.

Das BCS wurde im wesentlichen auf Basis der Arbeiten von Amidon im August 2000 von der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA mit der Leitlinie "Waiver von Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzstudien für schnell-freisetzende feste orale Arzneiformen, basierend auf einem biopharmazeutischen Klassifizierungssystem" in die regulatorische Praxis umgesetzt und ein Jahr später auch von der Europäischen Arzneimittelagentur mit der Empfehlung zur Untersuchung der Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz angenommen.

Die Kernidee des BCS ist ein In-vitro-Transportmodell, das eine Aussage über die In-vivo-Verfügbarkeit eines Arzneimittels anhand seiner Löslichkeit und Permeabilität zulässt. Amidon ist davon überzeugt, dass In-vivo-Untersuchungen noch in erheblich mehr Fällen als bisher durch In-vitro-Freisetzungstests ersetzt werden könnten. Die derzeit in den USA anerkannten Biowaiver (Arzneimittel, bei denen auf Bioäquivalenzstudien verzichtet werden kann) hält er für "etwas konservativ"; er zeigte zwar Verständnis für die FDA, die sich in ihrer regulatorischen Verantwortung wissenschaftlich "auf sicherem Boden" bewegen will, schlug aber folgende Änderungen vor:

  • Ausdehnung der Biowaiver auf Klasse-III-Arzneistoffe (leicht löslich, niedrige Permeabilität),
  • Definition der "hohen Permeabilität" mit > 80% oder > 70% statt jetzt > 90%,
  • Zulassung von Waivern bei jeder Wirkstärke,
  • Reduktion der Referenz-Arzneistoffe für die Permeabilität auf zehn,
  • Entwicklung eines Bioäquivalenz-Freisetzungstests.

Anhand einer Sichtung der Arzneistoffliste der WHO (325 essential drugs) sowie der Top-200-Arzneimittel in den Ländern USA, UK, Spanien und Japan analysierte Amidon, wie viele Arzneimittel weltweit für Biowaiver in Frage kommen. Die Top 200 der genannten Ländern finden sich jeweils nur teilweise und in sehr unterschiedlichem Ausmaß in der WHO-Liste, und auch die Verteilung auf die Arzneistoffklassen ist durchaus unterschiedlich: Unter dem Strich werden in den Ländern mehr als 50% der Arzneimittel oral angewendet; davon sind 50 bis 59% leicht löslich, und mehr als 60% weisen eine hohe Permeabilität auf. Von den oralen essential drugs der WHO sind sogar 67% leicht löslich, und 60 bis 70% weisen eine hohe Permeabilität auf.

Amidon leitet hieraus ab, dass weltweit mehr als die Hälfte aller Arzneimittel in Bezug auf ihre Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz mit Hilfe der In-vitro-Freisetzung ausreichend charakterisiert werden kann. Er geht sogar noch einen Schritt weiter und schlägt vor, die In-vitro-Freisetzung auf alle Klassen anzuwenden, wobei die Spezifikation der Prüfung an die jeweilige Klasse adaptiert werden müsste und in einigen Fällen eine Anpassung des Mediums erforderlich sein könnte. Er begründet dies auch mit den rasanten Fortschritten innerhalb der Arzneimittelforschung, mit denen die regulatorischen Grundlagen Schritt halten müssen. So ist in der neuen Ära der molekularen Arzneimittel mit völlig neuen Anforderungen zu rechnen.

Klinische Pharmazie in der Praxis

Nach Einschätzung von Priv.-Doz. Dr. Irene Krämer, Klinikapotheke der Johannes Gutenberg-Universität Mainz, haben klinische Pharmazeuten heute im Krankenhaus bereits einen bemerkenswerten Einfluss auf die Qualität der Gesundheitsversorgung. Krämer ist seit vielen Jahren Dozentin an der Universität Mainz in ihrem Fach. Ihre Aufgabe als "Teacher Practitioner" ist daher ein wesentlicher Bestandteil ihres beruflichen Alltags.

Die Beratung von Ärzten, Pflegepersonal und Patienten und andere klinisch-pharmazeutische Dienstleistungen (siehe Kasten) verlangen fundierte Kenntnisse zur Effektivität, zum Risiko und zu den Kosten von AM-Therapien sowie zur pharmazeutischen Betreuung. Self-made-Fähigkeiten reichen für eine kompetente Erfüllung dieser Anforderungen auf die Dauer nicht aus, meinte Krämer, und so war die Berücksichtigung der Klinischen Pharmazie in den Curricula der Pharmazeuten-Ausbildung aus ihrer Sicht lange überfällig.

An welchen Stellen Krankenhausapotheker in der Praxis Probleme identifizieren, lösen und verhindern können, stellte sie an einigen Beispielen dar. Medikationsfehler beruhen zu einem großen Teil auf Verordnungsfehlern und Fehlern bei der Verteilung und Applikation, weniger dagegen auf Übertragungs- oder Herstellungsfehlern. Die Verordnung sollte idealerweise während der Visite und möglichst computergestützt erfolgen. Bei der Distribution könnten Unit-dose-Systeme die Verteilung noch sicherer machen, bei der Applikation könnte die Einführung von "Scan-for-safety" helfen, Versehen auszuschließen.

Wo wird am häufigsten interveniert?

In der Apotheke des Mainzer Universitätsklinikums wird außerdem ein patientenindividuelles Therapiemonitoring durchgeführt. Die häufigsten Interventionen in die Therapie erfolgen nach Krämers Erfahrungen in den Bereichen

  • kardiovaskuläres System (Probleme entstehen hier überwiegend durch Substitution),
  • Antiinfektiva,
  • Alimentäres System und Stoffwechsel,
  • Nervensystem (u. a. Analgetika),
  • Muskeln und Skelettsystem,
  • Respirationstrakt.

Arzneimittel-Anamnesestelle

Mithilfe einen Fax-Substitutionsservice werden darüber hinaus Hinweise zu möglichen alternativen Therapie-Regimes angeboten, was von den Ärzten und vom Pflegepersonal sehr gut angenommen wird. Um die Risiken beim Umgang der Patienten mit Arzneimitteln zu minimieren, sprach sich Krämer nachdrücklich für die Einzeldosisverblisterung aus. Darüber hinaus könnten die Patienten durch Aufnahme- und Entlassungsgespräche besser geführt werden. Ihre Wunschvorstellung wäre eine zentrale Arzneimittel-Anamnesestelle im Krankenhaus.

Krankenhausapotheker als Ausbilder

Krankenhausapothekern rät Krämer, zu akzeptieren, dass sie ihre Kenntnisse nicht nur anwenden, sondern auch an Pharmaziestudierende weitergeben müssen, idealerweise in enger Kooperation mit einem Hochschulinstitut im Bereich Klinische Pharmazie, wobei die Lehrstuhlinhaber eine koordinierende Funktion der Teacher Practitioners wahrnehmen sollten. Auch die Offizin sollte in diese Kooperation in Zukunft stärker eingebunden werden.

Das Fall-bezogene Lernen wird von den Studenten in Mainz sehr gut angenommen. Ein Problem ist jedoch die Durchführung der Lernkontrollen, da den Teacher Practitioners neben ihrer regulären Arbeit hierfür kaum Zeit bleibt.

Forschen auf dem Gebiet der Versorgung

Was die Forschung anbelangt, so sieht Krämer den Schwerpunkt weniger in der Grundlagen- als in der Versorgungsforschung mit dem Ziel einer Optimierung der Arzneimitteltherapie und Verbesserung der Effektivität/Effizienz der pharmazeutischen Betreuung. Sie gab allerdings zu bedenken, dass viele Studien in diesem Bereich rechtlich als Klinische Studien anzusehen sind, für die ein positives Votum einer Ethik-Kommission einzuholen ist, eine nicht unbedingt leicht zu nehmende Hürde.

Die Jahrestagung der DPhG in Mainz zeigte wieder einmal die enorme Breite und Vielfalt der Pharmazie. Hochkarätige Referenten erläuterten maßgeschneiderte Arzneistoffe, die zielgerichtet ihre Targets finden und ein Maximum an Wirkung mit einem Minimum an Nebenwirkungen verbinden. Der Nachmittag der Offizinpharmazie stand unter dem Thema "Demenzerkrankungen".

Genetischer Polymorphismus

Unter genetischem Polymorphismus versteht man die Existenz von Mutationen im Genlocus eines monogen vererbten Merkmals, die in der Bevölkerung zu mindestens zwei Phänotypen führt, wobei deren Häufigkeit nicht unter einem Prozent liegt.

Tab. 1: Typen von Zinkfinger-Peptiden

Bindung von Zn2+ an / Beispiele C2H2: TFIIIA, Sp1, ADR1 C4: Östrogen-, Glucocorticoid-, Retinoidrezeptor, GAL4 C2HC: Poly(ADP-Ribose)-Polymerase C4H2: Proteinkinase C

Klinisch-pharmazeutische Dienstleistungen

  • Visitenteilnahme
  • Arzneimittelinformation
  • Verordnungs-Monitoring
  • Therapie-Monitoring
  • Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)
  • Aufnahme- und Entlassungsgespräche
  • Patientenschulung

Nachmittag der Offizinpharmazie

Schwerpunkt Demenzerkrankungen

Unverzichtbarer Bestandteil jeder DPhG-Jahrestagung ist der "Nachmittag der Offizinpharmazie", ein Fortbildungsangebot an Apothekenmitarbeiter der jeweiligen Region. Die Veranstaltung in Mainz wurde von der DPhG-Landesgruppe Rheinland-Pfalz und der rheinland-pfälzischen Landesapothekerkammer organisiert und trug den Titel "Demenzerkrankungen und In-vivo-ZNS-Diagnostik". Moderiert wurde der Nachmittag vom Tagungspräsidenten der DPhG-Tagung, Prof. Dr. Gerd Dannhardt, und dem Präsidenten der LAK Rheinland-Pfalz, Pharmazierat Dr. Hartmut Schmall. Den Beitrag der Apotheke zur Verbesserung der Behandlung von Demenz-Patienten sieht Schmall hauptsächlich in einer strukturierten Therapiebegleitung, der Complianceförderung und der Unterstützung der Selbstmedikation.

Prognosen zur demographischen Entwicklung in Deutschland besagen, dass die Zahl der über 65-Jährigen, die derzeit bei 13 Millionen liegt, im Jahre 2050 auf etwa 23 Millionen angewachsen sein wird. Für Prognosen zur Entwicklung der Demenzerkrankungen ist jedoch vor allem die voraussichtliche Zahl der hochbetagten Menschen (über 80 Jahre) von Interesse – sie wird sich in diesem Zeitraum voraussichtlich verdreifachen.

Die häufigste Form der Demenz, die Alzheimer-Demenz, wurde erstmals 1906 von dem Frankfurter Nervenarzt Alois Alzheimer am Beispiel seiner Patientin Auguste D. als "neue, eigenartige Erkrankung der Hirnrinde" beschrieben. Während diese Entdeckung in der Fachwelt zunächst kaum auf Interesse stieß, haben heutzutage prominente Opfer wie Herbert Wehner, Ronald Reagan, die englische Schriftstellerin Iris Murdoch und der Grafiker Carolus Horn die Erkrankung stark in das Blickfeld der Öffentlichkeit gerückt.

Genetische Ursachen von Morbus Alzheimer Wie Prof. Dr. Falk Fahrenholz erläuterte, spielen bei der Pathogenese von Morbus Alzheimer genetische Faktoren eine bedeutende Rolle. So ist beispielsweise bekannt, dass Mutationen im APP-Gen und im Präsenilin-Gen zu einer verstärkten Produktion von a-Amyloid führen. Dieses 40 bis 42 Aminosäuren lange Peptid ist der Hauptbestandteil der im Gehirn von Alzheimer-Patienten nachweisbaren Ablagerungen (Amyloid-Plaques). Wenn es gelänge, die Plaque-Bildung zu verzögern oder die Plaques sogar wieder aufzulösen, wäre damit erstmalig eine kausale Therapie der Alzheimer-Demenz möglich.

Weniger Amyloid-Plaques durch a-Secretase-Aktivierung Ein in dieser Hinsicht besonders vielversprechendes Target, mit dem sich Fahrenholz und seine Mitarbeiter beschäftigen, sind die Secretasen. Die Gruppe der a-Secretasen beispielsweise spaltet das Amyloid-Vorläuferprotein (amyloid precursor protein, APP) derart, dass die Plaque-Bildung behindert wird. Eine möglicher Therapieansatz wäre also die Aktivierung der a-Secretasen. Erste Studien, die Syntheserate einer a-Secretase durch Retinolsäure zu erhöhen oder die Aktivität einer a-Secretase durch Stimulation G-Protein-gekoppelter Rezeptoren zu steigern, sind vielversprechend.

Neue Anlauf für die Alzheimer-Impfung Große Hoffnungen wurden eine Zeit lang in die so genannte Alzheimer-Impfung gesetzt, da die Ergebnisse aus Tierstudien sehr vielversprechend waren. In klinischen Studien traten jedoch starke Nebenwirkungen auf. Derzeit laufen neue Studien zur aktiven und passiven Immunisierung mit möglicherweise besser verträglichen Impfstoffen.

Differenzialdiagnose schwierig Die Abgrenzung einer Demenz von Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen sei oft nicht einfach, erläuterte Prof. Dr. Lutz G. Schmidt. Differenzialdiagnosen sind beispielsweise das normale kognitive Altern, die leichte kognitive Störung oder die depressive Pseudodemenz. Beim Demenzsyndrom selbst werden nach ICD-10 kognitive Störungen (z. B. Abnahme von Gedächtnisleistungen, Urteilsfähigkeit, Denkvermögen und räumlicher Orientierung, Wortfindungsstörungen) und nicht kognitive Symptome (z. B. Verminderung der Affektkontrolle, Veränderungen des Sozialverhaltens) unterschieden.

Charakteristisch für Morbus Alzheimer ist eine Dauer der Symptomatik über mindestens sechs Monate und eine stetige Verschlechterung derselben.

Weitere Demenzformen Die Ursache der vaskulären Demenz, deren Häufigkeit bei ca. 15 Prozent liegt, ist ein vaskuläres Ereignis wie der Hirninfarkt. Daher kann sie sehr plötzlich und auch bei jüngeren Menschen auftreten. Heute weiß man, dass Alzheimer-Demenz und vaskuläre Demenz auch als Mischformen nebeneinander existieren bzw. sich gegenseitig anstoßen oder verstärken können, betonte Schmidt.

Die häufigsten Nicht-Alzheimer-Demenzen sind die Lewy-Körperchen-Demenz und die Frontotemporale Demenz, für die hyperphosphoryliertes Tau-Protein charakteristisch ist. Bei der Lewy-Körperchen-Demenz findet man im Gehirn, z. B. an Nervenzell-Fortsätzen, Ablagerungen aus Synuclein und anderen Proteinen ("Lewy-Körperchen").

Möglichst früh diagnostizieren Da die präklinische Phase symptomlos verläuft, wird die Alzeimer-Erkrankung meist viel zu spät diagnostiziert, nämlich erst dann, wenn die Ablagerung von Amyloid-Plaques und die Bildung neurofibrillärer Bündel bereits in vollem Gange ist. Aus diesem Grund geht das Bestreben dahin, Morbus Alzheimer so früh wie möglich, am besten schon weit vor Auftreten der ersten Symptome zu diagnostizieren, erläuterte Prof. Dr. Frank Rösch. Am besten dafür geeignet scheint die Positronenemissionstomographie (PET).

Im Gegensatz zu anderen bildgebenden Diagnoseverfahren wie Magnetresonanztomographie (MRT) und Computertomographie (CT) lassen sich mit der PET nicht nur morphologische Veränderungen im ZNS, sondern auch funktionelle Störungen, die weit vor den morphologischen Veränderungen auftreten, erkennen. Verwendet werden dazu radioaktiv markierte Substanzen in geringsten Mengen, die in den Stoffwechsel des ZNS involviert werden und dann "vor Ort" einen Report in Form radioaktiver Strahlung liefern ("molekulares Imaging").

Erste beeindruckende Erfolge wurden bereits erzielt. So gelang beispielsweise der Nachweis eines um 20 bis 30 Prozent verminderten Glucose-Umsatzes im Gehirn von Alzheimer-Patienten mithilfe des Tracers 2-[18F]-Fluor-2-deoxy-D-glucose (F18-FDG). Auch die Anfärbung der Amyloid-Plaques mithilfe von Farbstoffen wie Kongorot oder Thioflavin, die die Blut-Hirn-Schranke passieren können, ist heute möglich. Wenn solche Methoden auch noch keinen Eingang in die klinische Routine gefunden haben, so stellen sie doch sehr interessante Methoden für die zukünftige Alzheimer-Diagnostik im Frühstadium dar.

PET auch zur Parkinson-Diagnostik Zur Diagnostik des Morbus Parkinson mittels PET wird dem Patienten radioaktiv markiertes Levodopa intravenös verabreicht, das ins Gehirn bis zu den Synapsen diffundiert und dort zu Dopamin decarboxyliert wird. Die dabei eingesetzte Dosis des Radiopharmakons ist um sechs bis sieben Zehnerpotenzen niedriger als die therapeutische Levodopa-Dosis ("Tracer-Prinzip").

Da im Gehirn von Parkinson-Patienten ein Dopaminmangel herrscht, sind mehr freie Dopaminrezeptoren vorhanden als bei Patienten mit anderen ZNS-Erkrankungen oder Gesunden. Das radioaktiv markierte Dopamin reichert sich dort an und kann quantitativ gemessen werden. Damit ist es beispielsweise möglich, bei einem Patienten mit Tremor festzustellen, ob es sich um ein Parkinson-Symptom oder um einen Tremor anderer Genese handelt.

Rösch betonte, dass mit der PET nicht nur eine biochemisch fundierte Diagnose der Erkrankung möglich ist. Sie kann auch in der Wirkstoffforschung zur Validierung neuer Pharmaka eingesetzt werden.

Aktuelle Therapieempfehlungen Nach den aktuellen Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (siehe Literaturtipp) sind auf Basis der bisher vorliegenden Studien die Acetylcholinesterasehemmer Donepezil, Rivastigmin und Galantamin erste Wahl für die Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz. Bei mittelschweren und schweren Formen der Erkrankung ist die Gabe des NMDA-Antagonisten Memantin gerechtfertigt.

Zur Therapie der vaskulären Demenz sind die genannten Cholinesterasehemmer und Memantin nicht zugelassen, sie werden aber teilweise off-label eingesetzt. Für andere Wirkstoffe (Ginkgo-biloba-Extrakt, Nimodipin, Dihydroergotoxinmethansulfonat, Piracetam) liegen ebenfalls einige Wirksamkeitsnachweise aus klinischen Studien vor. Wie Dr. Thomas Zimmermann ausführte, spielen diese in der Versorgung von Alzheimer-Patienten eine relativ große Rolle. Dies zeigt sich zum Beispiel darin, dass im Jahre 2001 Ginkgo-biloba-Präparate 14-mal häufiger verordnet wurden als Donepezil und Rivastigmin.

Studien kritisch hinterfragt Zimmermann ist Mitautor eines Reviews, der kürzlich im renommierten British Medical Journal erschien (siehe Literaturtipp). In diesem Review wurden randomisierte kontrollierte Studien zur Effektivität der Cholinesterasehemmer kritisch beleuchtet. 22 doppelblinde, randomisierte, Plazebo-kontrollierte Studien (12 mit Donepezil, 5 mit Rivastigmin, 5 mit Galantamin) wurden bezüglich der Behandlungseffektivität analysiert und mithilfe einer Checkliste auf ihre methodische Qualität hin untersucht. 14 Studien bestimmten die kognitive Leistungsfähigkeit der Patienten mithilfe der ADAS-cog-Skala (Alzheimers' disease assessment scale, cognitive subscale). Bei 12 dieser Studien zeigten sich damit signifikante Unterschiede zwischen der Behandlung mit dem jeweiligen Cholinesterasehemmer und Plazebo (im Mittel zwischen 1,5 und 3,9 Punkten). In 12 Studien wurde zur Bestimmung der Effektivität der Behandlung die CIBIC-plus-Skala (Clinician's Interview Based Impression of Change scale with input from caregivers) verwendet. Auch hierbei zeigte sich ein Behandlungsnutzen durch die Cholinesterasehemmer.

Die Analyse der Methodik der Studien förderte jedoch einige Schwachpunkte zutage. Die Autoren des Reviews kommen daher zu dem Schluss, dass die wissenschaftliche Basis für eine Empfehlung von Donepezil, Rivastigmin und Galantamin als bevorzugte Behandlungsmethode für Morbus Alzheimer fraglich ist. Nicht nur wegen der teilweise geringen methodische Qualität der Studien, sondern auch, weil mit den verwendeten Messinstrumenten nur geringe Behandlungseffekte zu sehen waren.

Die Freude über unsere gestiegene Lebenserwartung wird dadurch getrübt, dass Alterserkrankungen verstärkt auftreten.

Dr. Hartmut Schmall

Die Referenten und ihre Themen:

  • Prof. Dr. Falk Fahrenholz, Institut für Biochemie der Universität Mainz: Alzheimer-Erkrankungen
  • Prof. Dr. Lutz G. Schmidt, Leiter der Psychiatrischen Klinik und Poliklinik der Universität Mainz: Vaskuläre und Nicht-Alzheimer-Demenz
  • Prof. Dr. Frank Rösch, Institut für Kernchemie der Universität Mainz: Radiopharmazeutische Entwicklungen zur In-vivo-Diagnostik von ZNS-Erkrankungen
  • Dipl. Psych. Dr. Thomas Zimmermann, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf: Zur Wirksamkeitsbewertung von Antidementiva

Ehrungen und Preise

Die DPhG verleiht gemäß ihrer Satzung jährlich eine Reihe von Preisen. Die Ehrungen wurden von der DPhG-Präsidentin Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe und der Vizepräsidentin Dr. Anke Ritter vorgenommen.

Carl-Mannich-Medaille

Die höchste Auszeichnung der DPhG, die Carl-Mannich-Medaille, erhielt in diesem Jahr Prof. em. Dr. Dr. h.c. Meinhart Zenk, Martin-Luther-Universität Halle, für seine Verdienste bei der Erforschung sekundärer Pflanzenstoffe. Prof. Zenk war unter anderem maßgeblich an der Aufklärung der Biosynthesewege des Morphins beteiligt.

Hermann-Thoms-Medaille

Mit der Hermann-Thoms-Medaille der DPhG werden Persönlichkeiten für besondere Verdienste auf dem Gebiet der Pharmazie geehrt. In diesem Jahr wurde die Auszeichnung Prof. Dr. Panos N. Kourounakis von der Aristoteles-Universität in Saloniki für seine großen Verdienste in pharmazeutischer Forschung und Lehre verliehen.

Ferdinand-Schlemmer-Medaille

Mit der Ferdinand-Schlemmer-Medaille wurden zwei verdienstvolle Persönlichkeiten geehrt:

  • Apothekerin Annegret Hübener, 16 Jahre lang Vorsitzende der DPhG-Landesgruppe Bremen, für ihre außerordentlichen Verdienste in der Fortbildung,
  • Dr. Volker Jahn, Magdeburg, für sein herausragendes Engagement in der Weiterbildung der Offizinapotheker.

Carl-Wilhelm-Scheele-Preis

Als Anerkennung überdurchschnittlicher Leistungen im Rahmen einer Dissertation kann der "Carl-Wilhelm-Scheele-Preis" der DPhG satzungsgemäß zweimal pro Jahr verliehen werden. In diesem Jahr ging er an Dr. Robert Fürst, Ludwig-Maximilians-Universität München, für seine Arbeit "Identification of MKP-1 as a central mediator for cytoprotective effects in human endothelial cells: pathways of induction".

Posterpreise

Die vier von der Dr. Anni und Dr. August Lesmüller-Stiftung gesponserten Posterpreise wurden verliehen an (Postertitel in Klammern):

  • Dr. Xueyan Ma, Universität Mainz ("Crystal structure of strictosidine synthase"),
  • Christian Scheerans, Freie Universität Berlin ("Development of a pharmacokinetic/pharmacodynamic approach for linezolid"),
  • Ronny Grützmann, Universität Tübingen ("Lag time and slope control of sigmoidal drug release using modified eudragit RS films"),
  • Christiane Scherer, Universität des Saarlandes ("Transport and stability studies of novel hybrid inhibitors of 5a-reductase type 1 and 2 using in vitro models").

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