Arzneistoffporträt

Penciclovir – Verbesserte topische Therapie von Herpes-simplex-Infektionen

Humane Herpesviren sind weltweit vorhanden und verursachen unterschiedliche virale Infektionen bei immunkompetenten und immunsupprimierten Patienten. Als neues Antiherpetikum ist Penciclovir mit einer längeren Halbwertszeit angetreten, was möglicherweise ein pharmakologischer Vorteil sein kann.

Aktuellen Schätzungen zufolge treten bei einem Drittel der Weltbevölkerung rezidivierende Herpesinfektionen auf. Besonders häufig sind dabei Manifestationen im Gesichtsbereich (Herpes labialis/Herpes facialis). Der Herpes labialis - auch bekannt als Fieberbläschen oder Gletscherbrand - ist durch das episodische Auftreten gruppiert stehender Bläschen an den Lippen oder der perioralen Gesichtshaut charakterisiert. Diese Herpeserkrankung wird überwiegend durch das Herpes-simplex-Virus (HSV)-1 verursacht, HSV-2 kann aber auch ursächlich sein. Nach häufig im Kindesalter erfolgter Erstinfektion persistiert HSV in menschlichen Nervenzellen (Neuronen). Durch Provokationsfaktoren wie intensive Sonnenbestrahlung, Trauma, Stress oder fieberhafte Infekte kommt es zu Herpesrezidiven mit sehr variabler Häufigkeit (wenige bis zu mehr als 12 Episoden pro Jahr). Die mittlere Dauer einer Herpesmanifestation liegt bei 7 bis 8 Tagen, es sind jedoch auch längere Verläufe von bis zu 15 Tagen in der Literatur beschrieben.

Obwohl Herpes labialis und Herpes facialis gewöhnlich selbstlimitierend sind, können diese Erkrankungen, insbesondere bei häufig rezidivierendem Verlauf, Einfluss auf die Lebensqualität haben. Aufgrund von Schmerzhaftigkeit, kosmetischer Beeinträchtigung und psychologischer Belastung wünschen sich betroffene Patienten eine wirksame und sichere Therapie.

Nukleosidinhibitoren zur Therapie

In den vergangen Jahrzehnten sind eine Reihe von Virostatika wie Aciclovir, Famciclovir, Foscarnet, Penciclovir, Trifluridine, Valaciclovir und Vidarabine zur Behandlung von Herpesinfektionen entwickelt und zugelassen worden. Diese kommen überwiegend systemisch zum Einsatz und werden deshalb bevorzugt bei schweren HSV-Infektionserkrankungen wie der Gingivostomatitis herpetica, der Herpes-Enzephalitis oder dem Eczema herpeticatum eingesetzt. Patienten mit rezidivierendem Lippenherpes bevorzugen jedoch überwiegend eine topische Therapieform.

Das in den siebziger Jahren entwickelte Aciclovir ist ein spezifischer Nukleosidinhibitor der Herpes-DNA-Polymerase. Es ist in vitro antiviral wirksam gegen eine Reihe von Viren aus der Herpes-Gruppe. In In-vitro-Untersuchungen mit virusinfizierten Zellen wurde gezeigt, dass Aciclovir durch die virale Thymidinkinase zu Aciclovir-Monophosphat phosphoryliert wird. Zelluläre Kinasen überführen das Monophosphat in die aktive Aciclovir-Triphosphatform. Diese führt dann zu einer kompletten und irreversiblen Hemmung der viralen DNA-Synthese. Aciclovir ist für die perorale, intravenöse und topische Behandlung zugelassen.

Penciclovir mit langer Halbwertzeit

Penciclovir als neueres azyklisches Nukleosid-Analogon weist eine In-vitro-Aktivität gegen HSV (Typen 1 und 2) sowie gegen Varizella-Zoster-Viren (VZV) auf. Ähnlich wie bei Aciclovir muss Penciclovir durch virale und zelluläre Thymidinkinasen in eine aktive Triphosphatform überführt werden. Penciclovir führt jedoch im Gegensatz zu Aciclovir nicht zu einem obligaten DNA-Kettenabbruch. Die aktive Form von Penciclovir ist stabil in HSV-infizierten Zellen. In nicht-infizierten Zellen ist Penciclovir-Triphosphat dagegen kaum nachweisbar. In-vitro-Halbwertszeiten liegen bei 10 bis 20 Stunden für Penciclovir, dagegen nur bei 0,7 bis 1 Stunde für Aciclovir. Daraus ergibt sich möglicherweise ein pharmakologischer Vorteil für Penciclovir (weniger Einzeldosierungen pro Tag). Aufgrund seiner äußerst geringen Bioverfügbarkeit ist Penciclovir derzeit nur für die topische Therapie zugelassen.

Verkürzung der Heilungsphasen

Bisher wurde überwiegend Aciclovir-Creme für die Therapie des rezidivierenden Herpes labialis eingesetzt. Die 5%-ige Cremezubereitung muss sofort beim Auftreten von Prodromi (Schmerzen, Erythem) 5 mal täglich für bis zu 7 Tage auf die erkrankte Hautpartie aufgetragen werden. In zwei placebokontrollierten multizentrischen Untersuchungen konnten signifikante Verkürzungen der Heilungsphasen um 0,5 bzw. 0,6 Tage (p = 0,007 bzw. p = 0,006; 10% bzw. 12%) sowie eine Reduktion schmerzhafter Episoden um 0,3 bzw. 0,4 Tage (p = 0,017 bzw. p = 0,014; 9% bzw. 11%) beobachtet werden, wenn Aciclovircreme (5%) innerhalb einer Stunde nach Auftreten von Herpessymptomen erstmals aufgetragen wurde [1]. Für die 1%-ige Penciclovir-Creme konnte in einer placebokontrollierten Studie an immunkompetenten Patienten mit Herpes labialis eine Verkürzung der Heilungsdauer um durchschnittlich 0,7 Tage (13%) sowie eine Reduktion der schmerzhaften Phase um 0,6 Tage nachgewiesen werden (15%) [2].

Somit zeigen sich hier schon Hinweise für eine tendenzielle Überlegenheit von Penciclovir im Vergleich zu Aciclovir. Penciclovir-Creme sollte tagsüber alle zwei Stunden über vier Tage auf erkrankte Hautpartien aufgetragen werden. Die Anwendung sollte dabei so früh wie möglich beginnen. Eine signifikante Verbesserung bei der Heilung klassischer Herpesläsionen sowie eine Abnahme der Schmerzhaftigkeit konnte jedoch in einer großen, placebokontrollierten, multizentrischen Studie an über 3000 Patienten auch dann beobachtet werden, wenn Penciclovir erst in der Spätphase der Erkrankung (Bläschenstadium) aufgetragen wurde [3].

Weitere Studien nötig

Vergleichende Studien zur Effektivität topisch anzuwendender Aciclovir- und Penciclovir-Zubereitungen liegen bisher nur vereinzelt vor. In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie mit vergleichender Anwendung von 1%-iger Penciclovir-Creme und 3%-iger Aciclovir-Creme zeigten sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich klinischer Heilungsrate und Sicherheit. Die mit Penciclovir behandelten Patienten zeigten jedoch einen Trend zu kürzeren Phasen bis zum Ende der Entstehung neuer Bläschen, zur Krustenlösung und Abheilung aller Symptome (p < 0,08) [4]. Eine deutlichere, d.h. signifikante Überlegenheit von Penciclovir zeigte sich in einer Studie an 40 Patienten mit rezidivierendem Herpes labialis, bei der die topische Anwendung von 1%-iger Penciclovir-Creme mit 5%-iger Aciclovir-Creme verglichen wurde [5].

Bemerkenswert an dieser Studie ist, dass sich trotz der kleinen Anzahl von Patienten schon signifikante Unterschiede zeigen ließen. Dabei wurde sowohl ein Therapiebeginn bei Auftreten erster Symptome als auch ein späterer Therapiebeginn für beide Wirkstoffe untersucht. Unabhängig vom Zeitpunkt des Behandlungsbeginns konnte bei den Penciclovir-behandelten Patienten eine Verkürzung von Heilungszeit und Dauer der Schmerzhaftigkeit belegt werden. Bei Patienten, die Aciclovir-Creme zu Beginn aufgetragen hatten, konnte die Entstehung von Bläschen nicht wesentlich beeinflusst werden. Wurde Aciclovir erst im weiteren Krankheitsverlauf eingesetzt, war die Wirksamkeit ungenügend [5].

In der Zukunft sind größere, randomisierte Vergleichsstudien notwendig, um den endgültigen Stellenwert der derzeit verfügbaren topischen antiviralen Substanzen zu beurteilen. Auf der Grundlage der bisher verfügbaren Daten ist die Anwendung von 1%-iger Penciclovir-Creme aufgrund der guten klinischen Wirksamkeit unabhängig vom Zeitpunkt des Therapiebeginns zu bevorzugen.

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