Neuer MAO-B-Hemmer Rasagilin

Wenn sich die Parkinson-Krankheit klinisch manifestiert, sind in der Regel bereits 60 bis 80% der Dopamin-produzierenden Nerven in der Substantia nigra abgestorben, und die Betroffenen haben nur noch etwa zehn Prozent des normalen Dopamingehalts im Striatum. In der Folge entwickelt sich ein Ungleichgewicht der Transmittersysteme, glutamaterge und cholinerge Einflüsse überwiegen.

Häufigstes Symptom der Erkrankung sind Rückenschmerzen; dann folgen allgemeines Steifigkeitsgefühl, Gelenkbeschwerden, Fehlhaltung und Schwindel. Meist bewegt sich der Kranke im Verlauf der Krankheit immer weniger, zeigt einen schlurfenden Gang, zittert mit den Händen, schreibt klein und kaum mehr lesbar, wird starrer im Gesicht und hat dabei kaum noch Mimik. Es kommt zu Depression und Demenz. Viele Patienten klagen bereits früh über schlechten Geruchs- und Geschmackssinn.

Medikamentöse Therapie des Morbus Parkinson

Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung können an verschiedenen Positionen im zentralen Nervensystem ansetzen: Sie können Dopamin ersetzen, Dopamin abbauende Enzyme blockieren oder in Transmittersysteme eingreifen, die als Folge der Krankheit überaktiv sind. Durch die Behandlung sollen die Symptome gemindert oder sogar beseitigt werden.

• Levodopa gilt seit über 20 Jahren als Goldstandard der Parkinson-Therapie. Es soll den Verlust an Dopamin im Striatum ausgleichen. Die Substanz wird in Glia- und Nervenzellen in Dopamin umgewandelt. Damit Levodopa nicht außerhalb vom Gehirn metabolisiert wird, muss gleichzeitig ein Decarboxylasehemmer eingenommen werden. Im Lauf von zwei bis fünf Jahren lässt die Wirkung von Levodopa immer mehr nach. Sie setzt dann in immer kürzer werdenden Abständen aus und wieder ein (On-Off-Phänomen). Deshalb wird Levodopa relativ gering dosiert und spät eingesetzt.
• Dopamin-Agonisten imitieren den Effekt von Dopamin, indem sie an Dopamin-Rezeptoren binden und diese aktivieren. Dazu gehören Bromocriptin, Dihydroergocriptin, Pergolid, Lisurid, Cabergolin, Ropinirol und Pramipexol.
• Hemmstoffe der Monoaminoxidase B (MAO-B) reduzieren den Abbau von Dopamin im Gehirn. Das Enzym MAO-B sorgt dafür, dass nach einer Dopamin-Ausschüttung der Neurotransmitter schnell metabolisiert wird. Durch die Hemmung von MAO-B wird die Halbwertszeit von Dopamin im Gehirn verlängert. Damit erhöht sich die Wirkung von Levodopa. Durch den Einsatz von MAO-B-Hemmern kann der Beginn einer Levodopa-Therapie hinausgezögert werden. MAO-B-Hemmer sind Selegilin und das neue Rasagilin.
• Hemmer der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) greifen in den Levodopa-Stoffwechsel ein. Das Enzym COMT baut Levodopa und Dopamin ab. COMT-Hemmer reduzieren den Abbau und erhöhen die Bioverfügbarkeit von Levodopa. Entacapon ist der einzige COMT-Hemmer auf dem Markt.
• Glutamat-Antagonisten oder NMDA-Antagonisten wie Amantadin, Memantin und Budipin hemmen das glutamaterge System, indem sie die Rezeptoren des Neurotransmitter NMDA (N-Methyl-D-Aspartat) blockieren. Dadurch kann das noch vorhandene Dopamin besser wirken.
• Anticholinergika wirken ebenfalls indirekt, aber meist schwächer als andere Parkinson-Medikamente. Sie dämpfen das vegetative Nervensystem und beeinflussen vor allem Rigor und Tremor. Sie werden meist in Kombination mit anderen Mitteln zur besseren Rigiditäts- und Tremorkontrolle verwendet. Beispiele sind Benzatropin, Bornaprin, Metixen, Trihexyphenidyl, Biperiden und Procyclidin.

Hemmung der MAO-B

Rasagilin (Azilect®) ist nach Selegilin der zweite Monoaminoxidase-B- (MAO-B-) Hemmstoff, der zur Behandlung der idiopathischen Parkinson-Krankheit auf den Markt kommt. Rasagilin ist als Mono- oder Zusatztherapie mit Levodopa bei Patienten mit End-of-dose-Fluktuationen zugelassen. Als End-of-dose-Fluktuationen werden Ausfallerscheinungen nach dem Abklingen der Levodopa-Wirkung bezeichnet.

Der selektive MAO-B-Hemmer Rasagilin führt zu einem Anstieg der extrazellulären Dopamin-Spiegel im Striatum. Das Enzym MAO-B sorgt im Gehirn dafür, dass das freigesetzte Dopamin schnell wieder abgebaut wird. Wird dieses Enzym gehemmt, wird Dopamin langsamer abgebaut, steht dem Gehirn länger zur Verfügung und kann hier länger wirken. MAO-B-Hemmer bessern die Symptome der Parkinson-Krankheit. Vor allem verlängern sie die Wirkung von Levodopa ("Dopamin-Expander") und gleichen Wirkungsschwankungen von Levodopa aus. Möglicherweise können MAO-B-Hemmer auch zum Schutz der Nervenzellen beitragen und die dopaminergen Neurone vor dem Untergang bewahren.

Rasagilin eignet sich gut für Patienten, deren Erkrankung gerade beginnt. Dann kann eine frühzeitige Behandlung mit Rasagilin die Funktion der Nervenzellen wahrscheinlich länger erhalten. Ist die Krankheit weiter fortgeschritten, kann Rasagilin dabei helfen, die Levodopa-Dosis zu reduzieren.

Einmal täglich 1 mg

Rasagilin kann unabhängig von den Mahlzeiten als einzelne orale Dosis von 1 mg mit oder ohne Levodopa einmal täglich eingenommen werden und muss nicht wie die Dopamin-Agonisten titriert werden. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Nach der Einnahme wird Rasagilin rasch resorbiert und erreicht innerhalb von rund 0,5 Stunden maximale Plasmakonzentrationen, die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 36%. Fetthaltige Nahrung verzögert die Aufnahme, beeinflusst jedoch die resorbierte Menge nicht signifikant. Daher kann Rasagilin mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Abbau in der Leber

Vor der Ausscheidung wird Rasagilin fast vollständig in der Leber metabolisiert. Es wird über das Cytochrom-P450-System verstoffwechselt, hauptsächlich über CYP1A2. Rasagilin und seine Metaboliten werden in erster Linie über den Harn (62,6%) und in zweiter Linie über die Fäzes (21,8%) eliminiert. Die terminale Halbwertszeit beträgt 0,6 bis 2 Stunden. Die Anwendung von Rasagilin bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist kontraindiziert, die Anwendung bei mittelschwerer Leberinsuffizienz sollte vermieden werden, bei leichter Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisänderung erforderlich.

Nicht mit anderen MAO-Hemmern verwenden

Die gleichzeitige Behandlung mit anderen Monoaminoxidase-(MAO-)Hemmern sowie Pethidin ist kontraindiziert, da das Risiko einer nicht-selektiven MAO-Hemmung besteht, die zu hypertonen Krisen führen kann. Zwischen dem Absetzen von Rasagilin und der Einleitung einer Behandlung mit MAO-Hemmern oder Pethidin sollten mindestens 14 Tage liegen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern – auch von selektiven MAO-B-Hemmern – und Sympathomimetika ist über Wechselwirkungen zwischen diesen Arzneimitteln berichtet worden. Aufgrund der MAO-hemmenden Wirkung von Rasagilin wird daher die gleichzeitige Behandlung mit Rasagilin und Sympathomimetika, zum Beispiel solchen, die in schleimhautabschwellenden Arzneimitteln zur nasalen und oralen Anwendung enthalten sind, oder mit Arzneimitteln gegen Erkältungen, die Ephedrin oder Pseudoephedrin enthalten, nicht empfohlen.

Es ist unwahrscheinlich, dass Rasagilin in therapeutischen Konzentrationen klinisch signifikante Interferenzen mit Substraten von CYP450-Enzymen verursacht.

Als Mono- oder als Zusatztherapie

Die Wirksamkeit von Rasagilin wurde in drei Studien als Monotherapeutikum und in der Kombinationstherapie mit Levodopa nachgewiesen. In der Monotherapie-Studie wurden 404 Patienten randomisiert der Behandlung mit Plazebo (138 Patienten), Rasagilin 1 mg/Tag (134 Patienten) oder Rasagilin 2 mg/Tag (132 Patienten) zugeteilt und 26 Wochen lang behandelt. Hier wirkte Rasagilin in beiden Dosierungen gut.

In einer weiteren Studie wurden die Patienten randomisiert der Behandlung mit Plazebo (229 Patienten) oder mit Rasagilin 1 mg pro Tag (231 Patienten) oder der Behandlung mit dem Catechol-O-Methyltransferase-(COMT-)Hemmer Entacapon, 200 mg, zusammen mit festgelegten Dosen von Levodopa/Decarboxylase-Hemmer (227 Patienten) zugeteilt und 18 Wochen lang behandelt. In der anderen Studie zur Kombinationstherapie wurden die Patienten randomisiert der Behandlung mit Plazebo (159 Patienten), Rasagilin 0,5 mg pro Tag (164 Patienten) oder Rasagilin 1 mg pro Tag (149 Patienten) zugeordnet und 26 Wochen lang behandelt. Die Off-Zeiten verringerten sich mit 1 mg Rasagilin im Vergleich zu Plazebo um 0,78 bis 0,94 h täglich, Entacapon wirkte vergleichbar gut. Auch bei den sekundären Zielparametern wie Gesamtbeurteilung der Besserung und Aktivitäten des täglichen Lebens wirkte Rasagilin statistisch signifikant besser als Plazebo.

Häufigste Nebenwirkungen: Bauchschmerzen, Erbrechen und Obstipation

Die häufigsten Nebenwirkungen von Rasagilin waren Bauchschmerzen, Erbrechen und Obstipation sowie Gewichtsverlust. Gleichgewichtsstörungen waren unter der Therapie mit Rasagilin stärker als unter Plazebo-Behandlung, aber nicht dosisabhängig. hel