Technologie

R. Gröning et al.Transdermalpflaster – Wirkst

Die transdermale Applikation von Wirkstoffen über die Haut in die systemische Zirkulation hat sich zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen als zuverlässig und sicher erwiesen. Mithilfe technisch hochentwickelter Transdermalpflaster können geeignete Arzneistoffe vergleichbar mit einer kontinuierlichen Infusion über die Haut in den Blutkreislauf eingeschleust und zum Wirkort transportiert werden.

Für die transdermale Applikation stehen unterschiedliche Arzneiformen zur Verfügung. Transdermalpflaster haben wegen der Möglichkeit der exakten zeitlichen Steuerung der Wirkstoffdosierung eine besondere Bedeutung erlangt.

Aufbau der Haut

Die Haut des Menschen ist eine effektive Barriere, durch die ein unkontrollierter Austausch von Stoffen zwischen dem Inneren des Körpers und der Umgebung verhindert wird [1 – 2]. Die wichtigste Barrierefunktion übernimmt die Hornschicht (Stratum corneum), die aus 15 bis 20 übereinander liegenden und fest miteinander verbundenen keratinhaltigen Hornzellen (Korneozyten) besteht. Das etwa 10 bis 50 µm dicke Stratum corneum ist die oberste Schicht der Epidermis [3 – 9]. Die flachen hexagonalen Korneozyten sind etwa 30 bis 40 µm lang (Abb. 2).

Die Epidermis ist an den für die transdermale Applikation genutzten Körperbereichen wie z. B. am Rumpf oder an den Armen lediglich 100 bis 150 µm dick. Die Epidermis regeneriert sich ständig. In der Keimschicht (Stratum germinativum) bilden sich Keratinozyten, die innerhalb von 30 bis 40 Tagen bis zur Hautoberfläche wandern und sich dabei von Basalzellen über Stachelzellen schließlich in Korneozyten umwandeln, die das Stratum corneum bilden.

Die Kapillaren des Blutkreislaufes nähern sich in der Lederhaut (Korium) der Hautoberfläche bis auf 150 µm, sodass Wirkstoffe nach der Permeation durch die Hornschicht nur eine kurze Distanz überwinden müssen, um in die systemische Zirkulation zu gelangen (Abb. 1). Bei unter- und normalgewichtigen sowie bei übergewichtigen Patienten mit ausgeprägtem Unterhautfettgewebe ergeben sich gleichartige Permeationswege. Das bei diesen Patienten unterschiedlich ausgeprägte Unterhautfettgewebe liegt unter der Lederhaut in der Subcutis.

Wirkstoffaufnahme durch die Haut

Die Aufnahme von Wirkstoffen über die Hornschicht kann transzellulär durch die Zellen oder interzellulär über die Lipidschichten zwischen den Korneozyten erfolgen. Wirkstoffe diffundieren nach den heutigen Kenntnissen gleichzeitig über beide Permeationswege, wobei der interzelluläre Transport über die Lipidschichten anteilmäßig überwiegt. Die Hornzellen des Stratum corneum sind vorzugsweise übereinander gestapelt angeordnet. Ziegelmauerartig gegeneinander versetzt angeordnete Hornzellen sind nur in einzelnen Zellschichten zu finden. Das Eindringen von Arzneistoffen über Schweißdrüsen, Haarfollikel und andere Hautporen ist von begrenzter Bedeutung, da diese Hautöffnungen nur einen geringen Flächenanteil auf der Haut ausmachen.

Für die transdermale Applikation werden bevorzugt hochwirksame Arzneistoffe eingesetzt, bei denen die therapeutischen Dosen im unteren Milligrammbereich oder im Mikrogrammbereich liegen. Nur mit diesen Arzneistoffen ist es möglich, über die üblicherweise kleindimensionierten Transdermalpflaster mit einer maximalen Fläche von etwa 50 cm² ausreichende Wirkstoffmengen in die systemische Zirkulation einzubringen.

In Tabelle 1 sind Beispiele für Wirkstoffe angegeben, die in Transdermalpflastern eingesetzt werden. Die Dosierungen für den peroralen bw. intravenösen Applikationsweg sind als Vergleich angegeben.

Für die transdermale Applikation eignen sich Wirkstoffe mit relativen Molmassen unter 500. Die Zahl der funktionellen Gruppen im Molekül, die Wasserstoffbrücken ausbilden können, sollte klein sein. Wirkstoffe mit einem hohen Dampfdruck bzw. einem niedrigen Schmelzpunkt (z. B. Glyceroltrinitrat) besitzen aufgrund ihrer hohen thermodynamischen Aktivität ein besonders gutes Permeationsvermögen durch Membranen. Transdermalpflaster enthalten Wirkstoffe in der Matrix oder im Wirkstoffreservoir meist in nicht ionischer Form in einer gesättigten Lösung. Dadurch wird eine maximale Aktivität des Wirkstoffs erreicht.

Arzneistoffe mit einer engen therapeutischen Breite, wie z. B. Scopolamin, bei denen sich ein ungleichmäßiger Plamaspiegelverlauf, wie er nach wiederholter peroraler Applikation erhalten wird, negativ auf die Verträglichkeit auswirken kann, werden durch die gleichmäßige transdermale Applikation überhaupt erst therapeutisch verwendbar [10]. Bei anderen Arzneistoffen, wie z. B. Testosteron, werden durch die transdermale Applikation die Auswirkungen des hepatischen First-pass-Effektes vermieden [11].

Für die Permeation durch das Stratum corneum ist es erforderlich, dass Wirkstoffe sich temporär in den hydrophilen und lipophilen Strukturen der Hornschicht auflösen können. Durch Berechnung der partiellen Löslichkeitsparameter ergibt sich die Möglichkeit, Arzneistoffe bezüglich ihrer hydrophilen und lipophilen Eigenschaften zu charakterisieren und eine Vorhersage der Permeation durch die Haut vorzunehmen [12].

Matrix- und Membranpflaster als transdermale Applikationssysteme

Zur kontinuierlichen Wirkstoffzufuhr durch die Haut in die systemische Zirkulation werden Transdermalpflaster verwendet, die als Matrix- oder Membransysteme aufgebaut sein können. Matrixpflaster sind kompakt aufgebaute transdermale Applikationssysteme, die meist aus einer dünnen flexiblen Polymerfolie bestehen, auf die einseitig wirkstoffhaltige Matrix- bzw. Klebeschichten aufgetragen sind. Als Matrix wird bei Transdermalpflastern die hochviskose Polymerschicht bezeichnet, in die der Wirkstoff eingebettet ist. Die Konzentration des Arzneistoffs in der Matrix und die Wechselwirkungen mit dem Polymer regulieren die Wirkstofffreisetzung. Nach dem Aufkleben auf die Haut wird die Absorption des Wirkstoffs durch die Matrixeigenschaften des Pflasters und durch die Barriereeigenschaften der Haut kontrolliert.

Das Schnittbild eines Matrixpflasters zeigt die abdeckende Polymerfolie und die darunter liegende wirkstoffhaltige kombinierte Matrix- und Klebeschicht (Abb. 3). Das Pflaster ist lediglich etwa 100 µm dick. Die Funktionsfähigkeit von Matrixpflastern wird auch beim Zerschneiden nicht beeinträchtigt. Matrixpflaster enthalten meist nur eine begrenzte Anzahl von Hilfsstoffen, was sich positiv auf die Verträglichkeit auswirken kann.

Matrixpflaster können in ihrer Feinstruktur sehr unterschiedlich aufgebaut sein. So enthalten einige der handelsüblichen Präparate mehrere schichtweise angeordnete wirkstoffhaltige Matrixschichten mit darüber liegenden Klebeschichten. Andere Matrixpflaster ähneln großen Heftpflastern (z. B. Transtec®).

Membranpflaster sind Arzneiformen, bei denen sich der Wirkstoff meist in einer Flüssigkeit gelöst in einem flachen Reservoir befindet. Die Wirkstofffreisetzung wird über eine Kontrollmembran gesteuert (Abb. 4).

Membranpflaster wurden zunächst für Arzneistoffe entwickelt, die wie z. B. Glyceroltrinitrat sehr leicht durch die Haut permeieren. Die Steuermembran sollte bei diesen Arzneistoffen eine unkontrollierte Aufnahme des Wirkstoffs durch die Haut verhindern. Für die Funktionsfähigkeit von Membranpflastern ist die Integrität des Reservoirs von wesentlicher Bedeutung. Beschädigungen des Pflasters können zu unkontrollierten Freisetzungen führen.

Für Membranpflaster wird häufig die Bezeichnung "Transdermales Therapeutisches System" und die Abkürzung TTS verwendet. Der Begriff TTS wurde vor etwa 25 Jahren im Zusammenhang mit Membranpflastern geprägt. Therapeutische Systeme sind definitionsgemäß Arzneiformen, bei denen Wirkstoffe energiegesteuert aus einem Arzneistoffreservoir über ein Kontrollelement nach einem vorgegebenen Programm freigesetzt werden. Membranpflaster weisen einige dieser Bauelemente auf. Heutzutage wird von einigen Autoren unabhängig vom Aufbauprinzip auch für Matrixpflaster der Begriff TTS verwendet. Bei einigen Handelspräparaten ist TTS Bestandteil des geschützten Markennamens.

Auch Membranpflaster sind von der Größe und von der Feinstruktur her sehr unterschiedlich aufgebaut. In einigen Fällen sind flüchtige Permeationsverbesserer wie z. B. Ethanol im Reservoir vorhanden. Bei handelsüblichen Transdermalpflastern werden zunehmend die flachen, flexiblen Matrixpflaster verwendet. In Tabelle 2 sind Beispiele für Handelpräparate mit dem jeweiligen Aufbauprinzip (Matrix- oder Membranpflaster) angegeben.

Kinetik der Wirkstofffreisetzung

Transdermalpflaster werden eingesetzt, um Arzneistoffe mit einer konstanten Rate über die Haut in die systemische Zirkulation einzubringen. Eine konstante Wirkstofffreisetzung wird bei Transdermalpflastern dadurch erreicht, dass sich im Arzneistoffreservoir (Matrix- oder Membranreservoir) ein Überschuss an Arzneistoff befindet. Während der Anwendung auf der Haut erfolgt bei Transdermalpflastern keine erschöpfende Wirkstofffreisetzung. Es wird lediglich ein Teil des Wirkstoffs freigesetzt. In Abbildung 5 ist die typische Freisetzungskinetik eines Wirkstoffs aus einem Transdermalpflaster wiedergegeben. Im ersten Teil des Freisetzungsprofils bis zu einer Freisetzung von 50 bis 60% des Arzneistoffs werden auch bei Vorliegen einer Kinetik erster Ordnung pro Zeiteinheit weitgehend konstante Arzneistoffmengen abgegeben.

Das Ausmaß der Wirkstofffreisetzung aus Transdermalpflastern ist mit Werten zwischen 1,8% (Estradiol) und 66% (Scopolamin) sehr unterschiedlich (Tab. 2). Auch wenn es sich wie bei Estradiol um denselben Wirkstoff und übereinstimmend um Matrixpflaster handelt, variiert das Ausmaß der Freisetzung von 3,5% bis 23,3%. Der Rest des Arzneistoffs verbleibt nach dem Entfernen der Pflaster in der Arzneiform. Zu beachten ist, dass bei Opioid-Analgetika aufgrund einer hohen Wirkstoffbeladung z. T. erhebliche Wirkstoffanteile bis 88% nach dem Pflasterwechsel entsorgt werden müssen.

Pharmakokinetik der transdermalen Applikation

Bei der transdermalen Applikation werden Wirkstoffe über einen kurzen Zeitraum von wenigen Stunden oder über einen längeren Zeitraum von bis zu sieben Tagen in den Organismus eingeschleust. Abhängig von den pharmakokinetischen Eigenschaften des jeweiligen Arzneistoffs stellt sich dabei ein Gleichgewicht zwischen Absorption, Verteilung und Elimination ein.

In Abbildung 6 ist in einer Computersimulation der Verlauf der Plasmakonzentration eines Arzneistoffs wiedergegeben, dessen Pharmakokinetik mit einem Zweikompartimentmodell beschrieben werden kann. Nach Erstanwendung eines Pflasters wird im Berechnungsbeispiel ein maximaler Plasmaspiegel zunächst nach 3 bis 4 Tagen erhalten. Auch nach dem Pflasterwechsel nach 7 Tagen steigt die berechnete maximale Plasmakonzentration noch einmal leicht an. Die Arzneistoffkonzentrationen des ersten und zweiten Pflasters addieren sich zu einem Gesamtspiegel.

Bei der wiederholten Gabe von Pflastern wird durch die Addition der Arzneistoffkonzentrationen (Superposition) gewährleistet, dass beim Pflasterwechsel für die Zeit bis zum Anfluten der neuen Dosis die Plasmakonzentration aufrecht erhalten bleibt. Beim Pflasterwechsel wird dabei die Pharmakokinetik zusätzlich durch das Wirkstoffdepot in der Haut beeinflusst, das dazu führt, dass die Gesamtelimination von Arzneistoffen langsamer erfolgt als nach intravenöser Applikation.

In den Abbildungen 7 bis 10 sind Beispiele für Plasmakonzentrationsverläufe von Arzneistoffen mit unterschiedlichen pharmakokinetischen Eigenschaften nach transdermaler Applikation von Pflastern dargestellt, die nach einmaliger und mehrfacher Applikation von Transdermalpflastern in klinischen Studien beim Menschen erhalten wurden.

Abbildung 7 zeigt die mittleren Plasmakonzentrationen von Levonorgestrel nach zweimaliger Applikation von Pflastern. Nach Gabe des ersten Pflasters werden etwa 48 Stunden benötigt, um konstante maximale Plasmakonzentrationen zu erreichen. Nach dem Pflasterwechsel nach 7 Tagen ergibt sich ein typischer Konzentrationsverlauf, der durch die Addition der ersten und zweiten Dosis gekennzeichnet ist. Nach Entfernen des Pflasters nach 14 Tagen wird die Eliminationskinetik des Levonorgestrels deutlich.

Abbildung 8 zeigt einen Plasmakonzentrationsverlauf, der nach einmaliger Anwendung eines Fentanyl-Transdermalpflasters (Durogesic® SMAT 25 µg/h) über drei Tage erhalten wurde [14]. Therapeutische Konzentrationen werden nach 12 Stunden, maximale Spiegel nach etwa 24 Stunden erreicht. Bei der Ersteinstellung von Patienten kann deshalb die maximale analgetische Wirksamkeit erst nach 24 Stunden beurteilt werden. Im Konzentrationsverlauf ist der Einfluss zirkadianer Rhythmen erkennbar.

Abbildung 9 zeigt den Plasmakonzentrationsverlauf von Buprenorphin nach Einmalapplikation eines handelsüblichen Transdermalpflasters (Transtec® 70 µg/h) [15]. Dort ist erkennbar, dass die Plasmakonzentration über die Anwendungszeit von drei Tagen ansteigt. Der Anstieg setzt sich nach Herstellerangaben auch nach der Applikation weiterer Pflaster fort. Frühestens nach 7 Tagen wird ein weitgehend konstantes Niveau erhalten. Dies ist bei Einstellung von Patienten auf optimal wirksame Pflasterdosierungen zu berücksichtigen. Eine zu Anfang der Therapie gefundene wirksame Dosis wird bei den nachfolgenden Pflasteranwendungen evtl. erheblich überschritten. Die Eignung von Buprenorphin als Wirkstoff für die transdermale Tumorschmerztherapie wurde kürzlich kritisch diskutiert [16].

In Abbildung 10 ist der Verlauf der Testosteron-Serumkonzentration dargestellt, der sich nach Einmalapplikation eines Testosteronpflasters (Androderm® 2,5 mg) bei männlichen Patienten ergibt [17]. Im Falle von Testosteronpflastern wird beabsichtigt, durch den Pflasterwechsel um 22 Uhr den höheren Testosteronspiegel zur Nacht zu berücksichtigen.

Plasmaspiegel nach Applikation von Transdermalpflastern können stark variieren. Bei der Durchführung von Untersuchungen zur Bioverfügbarkeit oder Bioäquivalenz ist neben den Beurteilungsgrößen AUC, Cmax und tmax zusätzlich der jeweilige individuelle Verlauf der Plasmakonzentration von Bedeutung.

Verträglichkeit von Transdermalpflastern

Transdermalpflaster verbleiben über einen Zeitraum von bis zu mehreren Tagen auf einer Hautstelle. Für Transdermalpflaster werden neben Hautreaktionen wie Hautrötungen und Exanthemen auch allergische Reaktionen mit Entzündungen beschrieben, die verzögert nach wiederholter Anwendung auftreten.

Die Hautverträglichkeit von Transdermalpflastern wird durch die Wirkstoffe und durch die verwendeten Hilfsstoffe wie z. B. die Kleber- oder Matrixsubstanzen bestimmt. Kleber sind hochviskose Polymere, die sich aus technologischer Sicht durch

  • Anfangsklebrigkeit,
  • das Haftvermögen (Adhäsion) und
  • die innere Festigkeit (Kohäsion)

als Qualitätsmerkmale charakterisieren lassen. Kombinierte Matrix- und Klebeschichten aus Acrylsäure- und Methacrylsäure-Copolymeren haben sich in diesem Zusammenhang als vorteilhaft erwiesen. Sie sind zusätzlich hypoallergen (z. B. Durogesic® SMAT). Allergien konnten für die kombinierten Matrix- und Klebeschichten aus Acrylsäure- und Methacrylsäure nicht beobachtet werden. Mit der Zahl der Hilfsstoffe wie Lösungsmittel, Penetrationsverbesserer etc. nimmt das Risiko des Auftretens von Allergien zu. Bei der Nachvernetzung (Vulkanisieren) von viskosen Polymerschichten auf Transdermalpflastern entstehen z. T. nicht definierte Reaktionsprodukte.

Präparatewechsel

Bei einigen Wirkstoffen gibt es mittlerweile eine Auswahl zwischen wirkstoffgleichen Transdermalpflastern unterschiedlicher Hersteller. Dabei ist zu beachten, dass sich bei Transdermalpflastern trotz des vermeintlich gleichen Aufbauprinzips als Matrix- oder Membranpflaster erhebliche Unterschiede in der Pharmakokinetik ergeben können. Dies kann durch Faktoren wie Ladung und Konzentration des Wirkstoffs im Pflaster, Hydrophilie oder Lipophilie des Trägersystems sowie durch Dicke und Schichtung von Matrix- oder Membranpflaster bedingt sein.

Aufgrund der unterschiedlichen Bioverfügbarkeiten kann sich beim Präparatewechsel – auch wenn es sich um denselben Wirkstoff handelt – die Notwendigkeit der Neueinstellung unter ärztlicher Kontrolle ergeben. Beim Wechsel auf einen anderen Wirkstoff mit übereinstimmender Indikation sind bei der Neueinstellung neben den klinisch-pharmakologischen Unterschieden auch die völlig unterschiedlichen Wirkstoffkinetiken zu berücksichtigen. In allen Fällen ist auch das unterschiedliche Allergiepotenzial der Transdermalpflaster in die Beurteilung einzubeziehen.

Die transdermale Applikation bestimmter Wirkstoffe hat sich als zuverlässig und sicher erwiesen. Pflaster, deren Anwendungsdauer je nach Wirkstoff zwischen 12 Stunden und 7 Tagen liegt, geben den in ihnen gespeicherten Wirkstoff kontinuierlich und nahezu gleichmäßig in die systemische Zirkulation ab. Die Hautverträglichkeit der Pflaster kann hängt insbesondere von den verwendeten Klebern ab.

Das Wichtigste in Kürze

  • Mithilfe von Transdermalpflastern lassen sich ohne Probleme geeignete Wirkstoffe über mehrere Tage gleichmäßig in die systemische Zirkulation einbringen. Lediglich bei der parenteralen Applikation von Wirkstoffimplantaten oder injizierbaren Depotformen kann nach Gabe einer Einzeldosis eine längere Zeitdauer der Wirkstoffzufuhr erreicht werden.
  • Bei Transdermalpflastern ergeben sich erhebliche Unterschiede, die das Aufbauprinzip, die Hilfsstoffzusammensetzung und die Wirkstoffbeladung betreffen.
  • Bei der Auswahl von Transdermalpflastern durch den Arzt oder Apotheker sind die individuellen pharmakokinetischen Besonderheiten der Wirkstoffe und der Pflastersysteme zu berücksichtigen.

Die Autoren

Prof. Dr. Rüdiger Gröning (Jg. 1944) Studium der Pharmazie, Promotion und Habilitation an der Universität Frankfurt, 1984–1987 C2-Professor TU Braunschweig, 1987–1989 C3-Professor FU Berlin und seit 1989 C4-Professor für Pharmazeutische Technologie und Leiter des Instituts für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie an der Universität Münster. Arbeitsgebiete: Entwicklung intelligenter Applikationssysteme für die parenterale, transdermale und perorale Anwendung.

Anschrift: Prof. Dr. Rüdiger Gröning, Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster, Corrensstr. 1, 48149 Münster

Dr. Rotraut Stephanie Müller (Jg. 1973) Studium der Pharmazie in Mainz, 2002 Promotion an der Universität Münster, seit 2003 Studienrätin i.H. am Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Universität Münster. Arbeitsgebiete: Selbstorganisierende Nanostrukturen in Pflanzenauszügen, theoretische und praktische Untersuchungen zu molekularen Arzneiträgern. Anschrift: Dr. Rotraut Stephanie Müller, Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster, Corrensstr. 1, 48149 Münster

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