Arzneimittel und Therapie

Bipolare Störungen: Valproinsäure: Alternative zum "Klassiker" Lithium

Lithium ist der "Klassiker" in der Therapie der akuten Manie und der Prävention manischer und depressiver Phasen bei bipolaren Störungen. Es ist vor allem wirksam bei der klassischen euphorischen Manie, weniger dagegen bei Mischzuständen oder "rapid cycling". Für diese große Gruppe der Patienten wird inzwischen Valproinsäure als Stimmungsstabilisierer der ersten Wahl empfohlen. Das retardierte Valproatpräparat Orfiril® long ist nun auch hierzulande bei bipolaren Störungen explizit zugelassen.

Patient mit depressivem Krankheitsbild? Dann sollte nicht vorschnell die Diagnose "unipolare Depression" gestellt werden, insbesondere nicht bei jüngeren Patienten. Denn hinter einer vermeintlichen Depression kann sich auch eine bipolare Störung (BPS) verbergen. Hinweise gibt das Manifestationsalter. So treten unipolare Depressionen erstmals eher nach dem dreißigsten Lebensjahr auf, bipolare Störungen früher, meist zwischen dem 15. und 19. Lebensjahr. Bis eine BPS diagnostiziert wird, vergehen ab dem Zeitpunkt der Erstmanifestation noch immer acht bis zehn Jahre.

Häufigste Fehldiagnose ist die unipolare Depression. Denn die Patienten erleiden oft erst einige depressive Episoden bis eine Phase der Hypomanie auftritt. Zudem fühlen sich hypomanische Patienten häufig nicht krank, sondern im Gegenteil besonders leistungsfähig und fit, da sie mit wenig Schlaf auskommen und hochfliegende Pläne verfolgen. Entsprechend selten suchen sie aus eigenem Antrieb den Arzt auf. Daten zeigen, dass immerhin bei 40% der Patienten, die ursprünglich wegen einer unipolaren Depression hospitalisiert wurden, innerhalb der nächsten 15 Jahre die Diagnose in bipolare Störung geändert wurde. Die späte Diagnosestellung und, als deren Folge, die mangelnde Therapie sind fatal. Immerhin 15% der BPS-Patienten sterben durch einen Suizid. Die Selbstmordrate liegt damit 30mal höher als in der Normalbevölkerung.

Besonders kritisch: "rapid cycling" und Mischzustände

Zu den besonders kritischen Verlaufsformen bipolarer Störungen gehört das "rapid cycling", das bedeutet einen schnellen Wechsel der Episoden mit mindestens vier Phasen pro Jahr. Bis zu 20% der BPS-Patienten sind davon betroffen, Frauen doppelt so häufig wie Männer. Bei manchen Patienten wechseln die Phasen innerhalb von Wochen oder Tagen (Ultra-rapid-cycling) oder sogar innerhalb von Stunden (Ultra-ultra-rapid-cycling). Ebenfalls problematisch sind Mischzustände: 30 bis 40% erfüllen in einer Episode gleichzeitig die Kriterien der Depression und der Manie.

Lithium: Klassiker mit Lücken

In der Akuttherapie der Manie und in der Prävention der Manie und der Depression im Rahmen bipolarer Störungen werden unter anderem "mood stabilizer" eingesetzt. Klassiker bei diesen Stimmungsstabilisierern ist Lithium. Es wirkt vor allem bei der klassischen euphorischen Manie, ist aber weniger effektiv bei Mischzuständen, rapid cycling oder neurologischer Komorbidität. Rezidive unter Lithium sind deshalb häufig. Im Beobachtungszeitraum von fünf Jahren trat unter naturalistischen Bedingungen während einer Lithiumtherapie nur bei 23% der Patienten kein Rückfall auf, bei 38% mindestens ein Rückfall (n = 402).

Valproinsäure: bei vielen Verlaufsformen erste Wahl

Alternative zu Lithium ist Valproinsäure, das auch in der Therapie der Epilepsie einen hohen Stellenwert besitzt. Es verbessert den Wert auf der Young Mania Rating Scale, die das klinische Bild bei bipolaren Störungen erfasst, signifikant stärker als Plazebo und scheint bei den nicht-klassischen Formen der BPS Lithium überlegen.

Entsprechend empfehlen die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde Valproat als Stimmungsstabilisierer Nummer 1 vor Lithium bei dysphorischer und psychotischer Manie sowie bei Mischzuständen. Auch Patienten mit rapid cycling sollten als ersten "mood stabilizer" Valproat erhalten. Bei der euphorischen Manie ist Lithium noch immer Mittel der ersten Wahl.

In der Praxis ist sein Einsatz allerdings rückläufig, da die Substanz langsamer wirksam und schlechter steuerbar ist als Valproinsäure. Besonders schnell wirkt Valproinsäure, wenn mit einer loading-dose begonnen wird. So hat sich in der Akutsituation der Therapiebeginn mit 20 mg/kg/d der langsamen Eintitration als überlegen erwiesen. In der Prophylaxe werden täglich 600 mg bis 2400 mg gegeben. In anderen Ländern steht der Wirkstoff bereits seit längerem für den Einsatz bei BPS zur Verfügung. Das retardierte Valproat-Präparat Orfiril® long hat die Zulassung zum Einsatz bei bipolaren Störungen nun auch in Deutschland erhalten. Es ist jetzt für die Therapie bei akuter Manie und zur Prophylaxe manischer und depressiver Episoden im Rahmen bipolarer Störungen zugelassen.

Kombinationstherapie als Standard

Die Behandlung von Patienten mit BPS erfordert in der Akutsituation sowie in der Prävention häufig eine Kombinationstherapie. Erreichen lässt sich damit ein schnellerer Wirkeintritt und eine höhere Responderrate. So wirkt beispielsweise eine Kombination aus atypischem Neuroleptikum und Stimmungsstabilisierer schon nach etwa einer Woche, eine entsprechende Monotherapie erst nach zwei bis drei Wochen. Und: Die Add-on-Therapie mit Valproinsäure verbessert akut nicht nur die Symptome des Patienten. Auch die notwendige Dosis an Neuroleptika oder Benzodiazepinen sinkt. Ähnliches gilt für die Prävention. So liegt der Therapieerfolg nach einem Jahr unter Lithium bei etwa 30%, unter Carbamazepin bei 35%. Wird Lithium mit Valproinsäure kombiniert, lässt sich dagegen bei bis zu 60% ein Rezidiv verhindern. Die Dreifachtherapie mit Carbamazepin lässt die Erfolgsrate weiter ansteigen.

Große Complianceprobleme

Die Mehrzahl der Patienten wird inzwischen deshalb zum Zeitpunkt der Entlassung mit mindestens drei Medikamenten versorgt. Dass die Compliance hier zum Problem wird, liegt auf der Hand. Eine Untersuchung mit 200 sehr gut geschulten BPS-Patienten ergab nur bei 60% eine gute Compliance. Andere Daten von Patienten, die "lebenslang" behandelt werden sollten, zeigen, dass schon nach 76 Tagen nur noch 50% compliant waren. Dabei spielt die Furcht vor Nebenwirkungen eine eher untergeordnete Rolle. Vielmehr fühlen sich die Patienten abhängig und haben Angst davor manipuliert und nicht mehr sie selbst zu sein. 10% betrachten die Therapie gar als Sklaverei. Als günstig gilt deshalb eine intensive Psychoedukation und eine möglichst seltene Medikamenteneinnahme, idealerweise nur einmal täglich.

Untersuchungen zeigen, dass die abendliche Einmalgabe von Orfiril® long eben so wirksam ist wie die zweimal tägliche Einnahme, und zu konstanten Wirkstoffspiegeln im therapeutisch notwendigen Bereich führt. Außerdem kann das Medikament unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Die Tagestherapiekosten liegen für Lithium bei 0,5 Euro, für Valproinsäure bei 1 Euro (Tagesdosis: 2000 mg).

Wichtige Einnahmehinweise für Ihre Patienten

  • Orfiril® long gibt es in vier Wirkstärken: Steckkapseln mit 150 mg und 300 mg Wirkstoff sowie Minipacks (Beutelchen) mit 500 mg und 1000 mg Wirkstoff.
  • Kapseln und Minipacks enthalten Retard-Minitabletten.
  • Die Kapseln können im Ganzen mit Flüssigkeit geschluckt werden. Patienten, die mit der Einnahme Probleme haben, können die Steckkapseln öffnen, indem sie die farbige Hälfte abnehmen. Die Minitabletten werden dann aus der Kapselhälfte auf einen Löffel geschüttet, eingenommen und etwas nachgetrunken. Sie können auch direkt in ein kohlensäurehaltiges Getränk oder weiche Speisen wie Joghurt, Quark oder Kartoffelbrei eingestreut werden.
  • Die Minipacks werden geöffnet und die Minitabletten wie beschrieben eingenommen.
  • Wichtig: Die Retard-Minitabletten dürfen nicht zerkaut werden, da sonst der Retardeffekt verloren geht und die Wirkdauer verkürzt ist.
  • Hüllmaterial der Retard-Minitabletten kann im Stuhl erscheinen. Die Wirkung ist dadurch nicht beeinträchtigt.

Mehr als ein Antiepileptikum Valproinsäure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Ähnlichkeit mit anderen antikonvulsiven Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen wird eine Erhöhung der GABA-mediierten Inhibition durch einen präsynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die Ionenkanälchen der neuronalen Membranen angenommen.

Valproinsäure ist zugelassen zur Behandlung von

  • generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen,
  • fokalen und sekundär generalisierten Anfällen, und
  • zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatologie, wenn diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Zur Behandlung von akuter Manie und Prophylaxe bipolarer Störungen ist Valproinsäure neben Orfiril® long auch noch in Ergenyl® Chronosphere Retardgranulat zugelassen.

Hinweise zur Lagerung

  • Orfiril® long sollte trocken, geschützt vor Sonneneinstrahlung und bei Raumtemperatur gelagert werden. Da der Wirkstoff hygroskopisch ist, können die Retard-Minitabletten bei unsachgemäßer Lagerung aufquellen. Entnommene Kapseln müssen deshalb gleich eingenommen werden. Sie sind zur Aufbewahrung in einer Dosierhilfe nicht geeignet. In der Dose schützt ein Trockenmittel im Dosendeckel die Kapseln.
  • Minipacks können lose oder in einer Dosierhilfe mitgeführt werden, da das Beutelchen den Wirkstoff vor Luftfeuchtigkeit schützt.
  • In Ländern mit warmem und feuchtem Klima kann Orfiril® long in der verschlossenen Kapseldose oder den unversehrten Minipacks problemlos transportiert werden.