Technologie

A. S. ZieglerNadelfreie Injektionssysteme – Pe

Vor 65 Jahren entwickelte Robert A. Hingson den ersten nadelfreien Injektor, der in den darauf folgenden Jahrzehnten eine entscheidende Rolle in der öffentlichen Gesundheitspflege Ų insbesondere in den Impfkampagnen der WHO Ų spielte. Aufgrund einer Häufung von Hepatitis-B-Fällen, die durch die Injektoren übertragen worden waren, lehnte die WHO Mitte der 1990er-Jahre deren weitere Verwendung ab. Doch mittlerweile gibt es sichere nadelfreie Injektoren, die sowohl in der alltäglichen medizinischen Praxis als auch von etlichen Patienten selbstständig angewendet werden.

Unter nadelfreier Injektion (engl. jet injection) versteht man die Injektion eines Arzneistoffs unter hohem Druck in die Haut ohne Verwendung einer Nadel [1]. Der Druck wird mithilfe komprimierter Gase (N2, CO2, He) oder gespannter Federn erzeugt. Legt man das Prinzip des hohen Drucks als wesentliches Merkmal dieser Applikationsform zugrunde, so reicht ihre Geschichte zurück bis in das Jahr 1866.

Damals entwickelte der französische Arzt Sales-Girons seinen "Appareil pour l'aqua-puncture" (Abb. 1) [2]. Zwar besaß dieser Injektor noch eine Nadel, doch erzeugte er mit 25 bis 30 bar einen ausreichend hohen Druck für die Penetration der Injektionslösung in das umgebende Gewebe [2, 3]. Dieses Gerät wurde in erster Linie zur Aquapunktur, einer Variante der Akupunktur, zur Stimulation der Reaktionspunkte an den Meridianen eingesetzt

Ein Unfall stand bei der Erfindung Pate

Der eigentliche Vater der nadelfreien Injektion ist der amerikanische Anästhesist Robert A. Hingson (1913 – 1996). Im Jahr 1940 inspirierte ihn eine Zufallsentdeckung zur Entwicklung des ersten nadelfreien Injektors, der diesen Namen zu Recht trägt. Während seiner Tätigkeit am U.S. Marine Hospital auf Staten Island, New York behandelte er einen Seemann, der sich bei Arbeiten an einem Hochdruckventil verletzt hatte: Ein Hochdruckstrahl hatte Maschinenöl in seine Hand "injiziert" allerdings – zu Hingsons Überraschung – keine sichtbare Verletzung der Hautoberfläche verursacht.

Der erste Mehrdosen-Jet-Injektor

Hingson wollte dieses Phänomen medizinisch nutzen [4]. Gemeinsam mit einem Ingenieur entwickelte er das "Hypospray", bei dem eine gespannte Feder in der Dosierkammer einen Druck von über 250 bar erzeugt und so einen Flüssigkeitsstrahl mit einer Geschwindigkeit von mehr als 900 km/h durch eine Düse (engl. nozzle) in das subkutane Gewebe schießt, ohne dabei die Epidermis merklich zu verletzen.

In den folgenden Jahren wurde dieser Prototyp kontinuierlich zum MUNJI (Multi-use-nozzle jet injector; Abb. 3) weiterentwickelt. Bei diesem Typ ist ein Mehrdosenvorratsbehältnis (multi-dose-vial) über ein Rückschlagventil mit der Dosierkammer verbunden. Beim Spannen des Injektors entsteht ein Unterdruck in der Dosierkammer worauf durch das Ventil eine Einzeldosis in sie einfließt. Beim Auslösen des Injektors wird die Dosis unter hohem Druck herausgeschossen und – je nach Druck – intramuskulär (i.m.), subkutan (s.c.) oder intradermal (i.d.) injiziert. Dieser Vorgang kann sofort und so oft wiederholt werden, bis das Vorratsbehältnis leer ist.

1950 wurde der Ped-O-Jet® als erster MUNJI in die medizinische Praxis eingeführt. Er sollte eine zu diesem Zeitpunkt nicht vorausgesehene Bedeutung für die Bekämpfung und Ausrottung von Infektionskrankheiten erlangen (Abb. 2).

Impfpistole: alle drei Sekunden ein Schuss

Die von Hingson entwickelten Impfpistolen erlaubten erstmals die Impfung großer Bevölke-rungsgruppen in kurzer Zeit. Denn bei der Impfpistole war – im Gegensatz zu konventionellen Spritzen – kein Austausch der Kanüle oder ganzer Applikatorteile nötig und, wie man damals meinte, auch keine Desinfektion zwischen den einzelnen Injektionen. So konnten mit einer Impfpistole mehr als tausend Personen pro Stunde (etwa alle drei Sekunden eine Person) geimpft werden, was zuerst die US Army zur Massenvakzinierung von Rekruten nutzte.

Siegeszug der Peace gun

In den 1960er-Jahren begann der Siegeszug der MUNJIs in den weltweiten Impfkampagnen der WHO. Zahlreiche MUNJI-Modelle wurden gerade zu diesem Zweck entwickelt. Es wurden mobile Impfzentren eingerichtet, in denen die Bevölkerung aus dem Umkreis binnen kurzer Zeit durchimpft werden konnte Auch medizinisch wenig vorgebildetes Personal konnte die Impfpistolen sicher anwenden. Dies war von nicht zu unterschätzender Bedeutung, denn bei der Impfung mit Spritzen waren die Verletzungs- und Infektionsraten hoch (Abb. 4) [6].

Die WHO sah in der nadelfreien Injektion eine Möglichkeit, den finanziellen und logistischen Aufwand, der mit dem Verpacken, Transportieren, Anwenden und Entsorgen von Einmalspritzen bzw. mit dem Reinigen und Sterilisieren wiederverwendbarer Spritzen und Kanülen einherging, erheblich zu reduzieren und die gefährliche Wiederverwendung von Einmalspritzen zu verhindern [7].

Zahlreiche Erfolge können auf die Anwendung der MUNJIs zurückgeführt werden, insbesondere die Ausrottung der Pocken 1978/79 sowie die Elimination des Masern-Virus in einigen Teilen der Erde. Die nutznießende Bevölkerung, die Pistolen bislang nur in anderem Zusammenhang kennen gelernt hatte, gab ihnen nicht zu Unrecht den Spitznamen "Peace gun" (Abb. 2).

Infektion durch MUNJIs?

Nach ersten Verdachtsmomenten, im Blut befindliche Krankheitserreger könnten mittels MUNJI übertragen werden [8], wurden Studien durchge-führt, deren Ergebnisse teils gegen eine Gefährdung [9, 10], teils für ein Infektionsrisiko sprachen [11]. Mitte der 1980er-Jahre erkrankten in einem Krankenhaus in Long Beach, Kalifornien, auffallend viele Patienten, denen mit einem MUNJI humanes Choriogonadotropin injiziert worden war, an Hepatitis B [5]. Dies erhärtete den Verdacht, dass MUNJIs Krankheiten übertragen können.

Zur Infektion mit Hepatitis B reicht bereits eine Blutmenge von 10 Picolitern (1 pl = l0–12 l) aus [12]. Eine Studie mit vier verschiedenen MUNJI-Modellen zeigte, dass eine derart geringe Blutmenge bereits nach nur einer Injektion am Injektorkopf vorhanden sein kann [7]. Je nach Injektormodell wurden in 44% bis 97% der Fälle mehr als 10 pl Blut detektiert. In den früher veröffentlichten Studien lagen 10 pl vermutlich noch unterhalb der analytischen Nachweisgrenze, was zu Fehleinschätzungen führte.

WHO empfahl Rückkehr zu Nadel und Spritze

Im Jahr 1997 ordnete das US Verteidigungsministerium an, die Verwendung von MUNJIs zu unterlassen, bis deren Unbedenklichkeit als gesichert gelten kann [13]. Die WHO folgte 1998 dieser Einschätzung und empfahl, zur Anwendung von Nadeln und Spritzen zurückzukehren [14]. Da die nadelfreie Injektion jedoch zahlreiche Vorteile gegenüber der konventionellen Injektion aufwies (s. o.), gab man sie nicht gänzlich auf, sondern bemühte sich, sie zu einem sicheren System weiterzuentwickeln.

Eine Schutzkappe soll helfen

So wurde beispielsweise eine Schutzkappe entwickelt, die auf den MUNJI aufgesteckt wird und einerseits einen Durchtritt der Injektionslösung erlaubt, aber andererseits verhindert, dass Blut oder Gewebeflüssigkeit mit dem mehrfach verwendeten Injektorkopf in Kontakt kommt (Abb. 5). Die Schutzkappe kann wegen einer eingebauten Sicherung nicht mehrmals verwendet werden (Abb. 6) [15]. Der Hersteller will in diesem Jahr nachweisen, dass die Schutzkappen das Infektionsrisiko ausschließen [16], und bei einem positiven Ergebnis die MUNJIs wieder in den Markt einführen.

Jet-Injektoren mit Einweg-Ampulle

Als Alternative haben es mittlerweile die Disposable-Cartridge Jet injectors (DCJIs, "dick-jees") zur Marktreife gebracht. Sie werden wegen ihrer deutlich geringeren Kapazität auch als Slow-speed-Injektoren bezeichnet (Abb. 7). Bei den DCJIs bildet eine mit der Injektionslösung gefüllte Einweg-Ampulle (engl. disposable-cartridge) den mit der Hautfläche in Kontakt tretenden Injektorkopf. Nach der Applikation wird sie entsorgt und durch eine neue Ampulle ersetzt. Somit ist eine Übertragung von Krankheitserregern quasi ausgeschlossen.

Die DCJIs fanden eine weite Verbreitung bei Endverbrauchern in den USA, insbesondere bei insulinpflichtigen Diabetikern mit Nadelphobie. Damit eröffneten sich zahlreiche neue Anwendungsgebiete der nadellosen Injektion.

Unterschiede zwischen konventioneller und nadelfreier Injektion

Worin bestehen die prinzipiellen medizinischen und pharmazeutischen Unterschiede zwischen einer konventionellen Injektion und einer Jet-Injektion?

  • Während eine konventionelle Injektion die i.m., s.c. und i.v. Applikation von bis zu 20 ml einer Arzneistofflösung erlaubt, ermöglicht die Jet-Injektion die i.d., i.m. und s.c. Applikation von nur ca. 1 bis 3 ml; zudem können mit nadelfreien Pulverinjektoren (s. u.) auch feste Arzneistoffe appliziert werden.
  • Die Injektionsdauer beträgt bei der nadelfreien Injektion nur einige Millisekunden, einen Bruchteil der Zeit, die eine konventionelle In-jektion in Anspruch nimmt
  • Herkömmliche Spritzen zerstören das Gewebe am Einstichkanal der Kanüle; die Injektion mittels DCJIs schont das Gewebe [17].

Der Wegfall des Infektionsrisikos durch Nadelstichverletzungen, die einfache Entsorgung über den Hausmüll sowie die schnelle, problemlose und sichere Anwendung der nadelfreien Injektoren lassen eine höhere Compliance der Patienten erwarten (Abb. 8).

Ohne Nadel weniger Schmerzen?

Die aufgrund verschiedener Studien gemachte Aussage, dass die Injektion mit dem Jet-Injektor weniger schmerzhaft sei, sollte mit einer gewissen Skepsis beurteilt werden. Vermutlich sind Patienten mit Nadelphobie bei der nadellosen Injektion entspannter und weniger verkrampft und empfinden sie deshalb als angenehmer. Bereits Robert A. Hingson schilderte es als den größten Nutzen seiner Entwicklung, dass Kinder sich vor seiner "peace gun" nicht annähernd so sehr fürchteten wie vor konventionellen Spritzen [4]. Bei Patienten ohne Nadelphobie entfällt dagegen dieser psychologisch bedingte Effekt. Es ist noch anzumerken, dass die Schmerzwahrnehmung der Patienten von Injektormodell zu Injektormodell weit differieren kann.

Ähnliche Bioverfügbarkeit trotz unterschiedlicher Freigabe

Während die Injektionslösung bei der konventionellen Injektion punktuell in der Hypodermis freigesetzt wird, wird sie bei der Jet-Injektion kegelförmig in allen Hautschichten verteilt. Dies zeigten histologische Untersuchungen an Schweinen, die Jet-Injektionen eines Farbstoffs erhalten hatten (Abb. 9) [17]. Was die Bioverfügbarkeit angeht, so ließen sich in verschiedenen Studien keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen konventioneller und nadelfreier Injektion feststellen, beispielsweise bei der Applikation von Insulin [18]. Einzelne Studien konstatierten hier eine geringe Überlegenheit des Jet-Injektors [19]. Sie stellten eine schnellere Absorption des Insulins sowie einen deutlich niedriger verlaufenden Blutzuckerspiegel fest, ohne dass die hypoglykämischen Phasen zunahmen.

Indikationen der DCJIs

Am häufigsten wurden und werden die nadelfreien Injektionssysteme von insulinpflichtigen Diabetikern und in der Lokalanästhesie angewendet. Aber sie sind auch für Wachstumsstörungen, die Thromboseprophylaxe, die Therapie der Dupuytren-Krankheit und nach wie vor für Impfungen indiziert. Mit der Homöosiniatrie kam auch eine nicht-schulmedizinische Anwendung hinzu. Homöosiniatrie ist eine Kombination von Akupunktur und Homöopathie: Den Patienten werden homöopathische Arzneistoffe in die Schmerzpunkte (Triggerpunkte) des Körpers injiziert. Damit ist die Entwicklung der Hochdruckinjektion – unter anderer Bezeichnung – wieder bei der Aquapunktur angekommen, bei der sie vor 140 Jahren begonnen hatte.

Injex™ auf dem deutschen Markt

Nadellose Injektionssysteme sind auf dem deutschen Markt noch weitgehend unbekannt. In den USA sind sie hingegen schon weit verbreitet, und manche Klinik wirbt bereits damit, dass dort intradermale, subkutane und intramuskuläre Injektionen durchweg nadelfrei ausgeführt werden [20]. In Amerika sind heute über 20 verschiedene Injektortypen auf dem Markt, die sich u. a. im Mechanismus der Druckerzeugung, im Injektionsvolumen, im Gewicht und in der Handhabung unterscheiden (Abb. 7). Oft sind die Ampullen der verschiedenen Hersteller nicht kompatibel, sodass nur bestimmte Präparate mit dem jeweiligen Injektor verabreicht werden können.

Injex™ ist ein System, das leere Ampullen anbietet, die der Patient mit der Zubereitung eines beliebigen Herstellers, z. B. mit einem bestimmten Insulin, befüllen kann (Abb. 10). Der Injektor wurde im September 1999 für den deutschen Markt zugelassen – bis jetzt als einziger DCJI – und ist seit Mai 2002 GKV-erstattungsfähig [21]. Er kostet ca. 200 Euro und hat eine "Lebensdauer" von etwa 7000 Injektionen.

Ganz neu: Pulverinjektoren

Die jüngsten nadelfreien Injektionssysteme sind Pulverinjektoren (Powder injectors, PIs), bei denen die Arzneizubereitung nicht als Lösung oder Suspension, sondern als Feststoff vorliegt. Das Pulver wird durch Expansion eines in einem Druckbehältnis komprimierten Gases (He, CO2, N2) beschleunigt und penetriert mit einer Geschwindigkeit von ca. 600 m/s in die Haut.

Diese Applikationsform stellt besondere Anforderungen an das zu verabreichende Pulver. Seine Partikel sollten

  • sphärisch geformt sein,
  • einen Durchmesser von 30 bis 50 µm besitzen,
  • eine ausreichende mechanische Stabilität aufweisen, damit sie dem Aufprall auf die Haut standhalten.

Des Weiteren muss der erwünschte biologische Effekt bereits bei einer geringeren Eindringtiefe erreicht werden als bei den DCJls, da die Feststoffe weniger weit in die Haut eindringen. Für bestimmte medizinische Zwecke stellt die geringere Eindringtiefe allerdings einen wesentlichen Vorteil dar.

Die Haut als Teil des Immunsystems

In der Haut befinden sich zwei Typen Antigen-präsentierender Zellen: die Langerhans-Zellen in der Basalschicht der Epidermis und die dermalen Den-drozyten in der darunter liegenden Dermis [23). Die Langerhans-Zellen bilden ein dichtes Netzwerk, sind sehr leistungsfähig und lösen bei einer Exposition der Haut gegenüber Fremdantigenen die Immunreaktion aus [24]. Ihretwegen ist die Epidermis ein attraktives Zielorgan für die Vakzinierung, denn das Muskelgewebe, in das die Impfstoffe gewöhnlich appliziert werden, besitzt wesentlich weniger antigenpräsentierende Zellen.

Die Epidermis ist zu dünn, um dort einen Wirkstoff mittels Nadel und Spritze zuverlässig zu deponieren; in der Regel gelangt der Wirkstoff in tiefere Schichten der Haut (Abb. 11) [25]. Auch die Applikation eines Impfstoffs auf der Haut ist problematisch, weil die relativ großen Impfstoffmoleküle die Barriere des Stratum corneum kaum überwinden können, selbst bei Kombination mit Permeationsverbesserern [26]. Dagegen kann man durch Pulverinjektion einen Proteinimpfstoff relativ selektiv in die Epidermis injizieren. Weil in der Epidermis Gefäße fehlen und sensorische Nervenenden relativ selten sind, treten bei der Pulverinjektion keine Blutungen und Schmerzen auf. Dies ist ein weiterer Vorteil dieser Methode.

Funktionsweise der Pulverinjektoren

Pulverinjektoren können (wie die MUNJIs) für die Verabreichung vieler Einzeldosen oder einer einzigen Einzeldosis ausgelegt werden. Gegenwärtig sind hauptsächlich Einweg-Applikatoren Gegenstand der Forschung (Abb. 12). Bei ihnen befindet sich die pulverförmige Arzneizubereitung in einer beidseitig mit Polycarbonatmembranen verschlossenen Kassette. Beim Auslösen des Injektors entspannt sich das in einer Druckkammer komprimierte Gas (meistens Helium) und baut einen Druck im Injektor auf, sodass die Membranen der Kassette zerreißen und die Arzneizubereitung von dem Gasstrom mitgerissen wird.

An den Beschleunigungskanal schließt sich ein konisch auslaufender Schalldämpfer an, in dem das Gas weiter expandieren kann, wobei der Druck und die Geschwindigkeit abnehmen. Die Pulverpartikel behalten jedoch eine ausreichend hohe Geschwindigkeit, um das Stratum corneum zu durchdringen und in die Basalschicht der Epidermis zu gelangen. Über den Gasdruck lässt sich die Eindringtiefe der Arzneizubereitung in gewissen Grenzen variieren und optimieren.

Sicherheit und Wirksamkeit

Pulverinjektionen führten an der Applikationsstelle regelmäßig zu mäßigen Erythemen, gefolgt von einer leichten Hautverfärbung, sowie gelegentlich zu oberflächlichen Hautabschilferungen. Die Patienten haben diese Begleiterscheinungen durchwegs als akzeptabel beschrieben. Schmerzen oder Juckreiz kamen nur in Ausnahmefällen vor [27]. Es traten keine anderen systemischen Nebenwirkungen auf als bei der Verabreichung des Impfstoffs mit konventionellen Injektionssystemen. Studien mit der Verabreichung von sprühgefriergetrocknetem Influenza-Impfstoff zeigten eine mindestens gleichwertige, bei bestimmten Virusstämmen eine signifikant höhere Immunogenität [27]. Somit kann das System als sicher und wirksam gelten.

Impfstoffe als Pulver

Gewöhnlich sind Impfstoffe Peptide oder Proteine in wässrigen Formulierungen, die bei höheren Lagertemperaturen instabil sind, sodass sie stets gekühlt werden müssen. Ein nahezu wasserfreies, unter Einsatz verschiedener proteinstabilisierender Hilfsstoffe hergestelltes Pulver weist aber selbst bei Raumtemperatur eine ausreichende Stabilität auf. Ideale Pulverformulierungen zeigen zudem eine hohe mechanische Stabilität, die für die Penetration durch das Stratum corneum erforderlich ist [28]. Die Pharmazeuten sind gefordert, die Formulierungen weiter zu optimieren.

Zukunftsperspektiven

Jet-Injektoren mit Einweg-Ampullen und Pulver-Injektoren erscheinen aus heutiger Sicht als sehr zukunftsträchtige Medizinprodukte. Daher lassen die nächsten Jahre einiges an Neuerungen auf diesem Gebiet erwarten. Ob diese Technologie auch abseits der genannten Indikationen zum Einsatz kommt, bleibt allerdings abzuwarten. Nach den erheblichen Anstrengungen und Fortschritten bei der Entwicklung nadelfreier Injektionssysteme steht ihre Sicherheit nicht mehr in Frage. Ob sie sich durchsetzen, dürfte in erster Linie eine Frage der Compliance sein.

Vor 65 Jahren wurden nadelfreie Injektoren entwickelt und bald darauf unter dem Namen "Impfpistole" bekannt. Denn sie "schießen" den Arzneistoff in das Gewebe hinein, indem sie punktuell und momentan einen sehr hohen Druck auf der Hautoberfläche erzeugen. Da nadelfreie Injektoren sehr einfach zu handhaben sind, führte die WHO mit ihnen zahlreiche erfolgreiche Impfkampagnen in der dritten Welt durch. Als sich jedoch zeigte, dass mit ihnen Hepatitis B übertragen werden kann, lehnte die WHO Mitte der 1990er-Jahre die weitere Verwendung ab. Inzwischen gibt es eine neue Generation nadelfreier Injektoren, die völlig sicher sind. Sie bieten gegenüber der konventionellen Injektion manche Vorteile, die bei uns allerdings noch wenig bekannt sind, etwa die Möglichkeit, feste Arzneistoffe zu injizieren.

Die wesentlichen Unterschiede zwischen konventioneller und nadelfreier Injektion

Konventionelle Injektion/ Nadelfreie Injektion

  • i.m., s.c. und i.v. / i.m., s.c. und i.d.
  • nur flüssige Arzneistoffe/ flüssige und feste Arzneistoffe
  • Injektionsvolumina bis zu 20 ml/ geringe Injektionsvolumina
  • Injektionsdauer bis zu einigen Minuten / Injektion binnen Millisekunden
  • Gewebsverletzung/ gewebeschonend
  • Infektionsrisiko/ kein Infektionsrisiko
  • Sondermüll/ Hausmüll
  • Nadelphobie/ Angstfaktor sinkt
  • aufwändiger Gebrauch/ Anwendung schnell, problemlos und sicher
  • Autor

    Andreas Siegfried Ziegler (Jg. 1979) studierte von 1999 bis 2003 Pharmazie an der Universität Erlangen und ist seit 2003 wissenschaftlicher Mitarbeiter am dortigen Lehrstuhl für Pharmazeutische Technologie. 2004 erhielt er den Ludwig-Knorr-Preis der Universität Erlangen für herausragende Leistungen im Studium der Pharmazie.

    Das Wichtigste in Kürze

  • Nadelfreie Injektionssysteme erlebten in den letzten 65 Jahren eine wechselvolle Geschichte.
  • Die WHO führte mit ihnen erfolgreiche Impfkampagnen durch, lehnte sie aber später wegen ihres Infektionsrisikos ab.
  • Nach der Entwicklung sicherer Modelle mit Einweg-Ampullen wird die nadelfreie Injektion wieder akzeptiert und hat sogar neue Anwendergruppen gefunden, z. B. insulinpflichtige Diabetiker.
  • Besonders vielversprechend erscheint die Entwicklung von Pulverinjektoren und entsprechenden pulverförmigen Impfstoffen.
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