Arzneimittel und Therapie

Neues Antiepileptikum: Zonisamid reduziert Anfallsfrequenz bei fokaler Epilepsie

Das Spektrum der zur Verfügung stehenden Antiepileptika ist groß. Dennoch sind bis zu einem Drittel der Epilepsiepatienten unzureichend therapiert. Durchaus Bedarf also für innovative Substanzen. Das Sulfonamid-Antiepileptikum Zonisamid (Zonegran®), das in Japan bereits seit 1989 auf dem Markt ist, hat nun auch die Zulassung für Europa erhalten und ist in Deutschland ab Mitte Juni im Handel. Sein Indikationsgebiet: die Zusatztherapie fokaler (partieller) epileptischer Anfälle mit und ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen.

Mehr als 600.000 Epileptiker – und damit ähnlich viel wie Typ-1-Diabetiker (!) – gibt es in Deutschland. Sie leiden wiederholt unter spontan auftretenden anfallsartigen Veränderungen des Verhaltens, Denkens oder der Wahrnehmung. Obwohl diese Patienten ganz überwiegend "gesund" sind, beeinträchtigt der drohende Anfall die Lebensqualität massiv. Zu den anfallsbedingten Risiken wie etwa schwere Stürze, Fehlregulation von Herz und Atmung oder auch eines Status epilepticus kommen soziale Beeinträchtigungen. Die Arbeitsplatzsuche, aber auch die Partnerwahl ist erschwert.

Zudem gibt es nur wenige Erkrankungen, die noch immer derart stigmatisiert sind wie die Epilepsie. Die Patienten leiden häufig unter Depressionen, nicht selten mit suizidalen Gedanken. Eine adäquate Therapie mit dem Ziel der Anfallsfreiheit gilt als unabdingbar. Die medikamentöse Behandlung mit Antiepileptika steht dabei an erster Stelle. Für etwa 10% der Patienten kommt die Epilepsiechirurgie in Betracht. Derzeit in der Diskussion sind Stimulationsverfahren, wie etwa die Vagusnervstimulation.

Dass 25 bis 30% der Epilepsiepatienten medikamentös nicht zufrieden stellend eingestellt ist, hat viele Ursachen. So stehen für manche Formen der Epilepsie noch kaum Medikamente zur Verfügung, die Nebenwirkungen sind oft erheblich und gerade die Wirkstoffe der ersten Generation zeigen zahlreiche Interaktionen.

Stabilisierung neuronaler Membranen

Mit Zonisamid kommt nun auch in Deutschland ein chemisch innovatives Antiepileptikum auf den Markt, das über mehrere Mechanismen antikonvulsiv wirkt: Es schützt die Neuronen vor einer Schädigung durch Radikale und es stabilisiert neuronale Membranen. Dies gelingt über eine Modulation spannungsgesteuerter Membrankanäle und synaptischer Übertragungswege. Zonisamid nimmt dabei Einfluss auf spannungsabhängige Calcium- und Natriumkanäle, reduziert aber auch die Effekte exzitatorischer Aminosäuren wie Glutaminsäure.

So werden Transportproteine für exzitatorische Aminosäuren hochreguliert und damit deren Wirkung reduziert. Beim Blick auf die pharmakokinetischen Daten von Zonisamid fällt vor allem die hohe Halbwertszeit von 50 bis 63 Stunden auf, die eine Einmalgabe ermöglicht. Wenige Antiepileptika wie Phenytoin verkürzen sie auf etwa 27 Stunden, die Mehrzahl hat jedoch keinen Einfluss. Ebenfalls vorteilhaft ist das geringe Interaktionspotenzial.

Daten aus klinischen Studien und jahrelangen Erfahrungen

Die europäische Zulassung für Zonisamid basiert im Wesentlichen auf vier aktuellen klinischen Studien. Zudem ist Zonisamid in Japan bereits seit 1989 zur Mono- und Zusatztherapie von Erwachsenen und Kindern bei generalisierten und fokalen Anfällen zugelassen, seit 2000 in den USA als Begleittherapie zu Behandlung fokaler Anfälle bei Erwachsenen. Neben den Ergebnissen der klinischen Untersuchungen liegen daher bereits breite Erfahrungen bei mehr als einer Million Patienten mit einem breiten Spektrum an Epilepsieformen vor. Das erhöht die Sicherheit des Medikaments, da unbekannte Nebenwirkungen kaum mehr zu erwarten sind.

Hohe Responderrate

von bis zu 50% In den vier klinischen Studien wurde die Zusatztherapie mit Zonisamid bei insgesamt 848 therapierefraktären Patienten mit einfach-fokalen und komplex-fokalen Anfällen mit und ohne sekundärer Generalisierung in Europa und den USA untersucht. Je nach Dosierung lag die Responderrate, also die Zahl der Patienten, bei denen sich die Zahl der Anfälle um die Hälfte reduzierte, zwischen 30 und 50%. Hier beispielhaft die Daten einer europäischen Studie:

In der doppelblinden plazebokontrollierten Studie erhielten 351 Patienten mit fokaler, therapierefraktärer Epilepsie, die bereits mit einem bis drei Antiepileptika behandelt wurden, zusätzlich entweder 100 mg, 300 mg oder 500 mg Zonisamid oder Plazebo. An eine Titrationssphase von sechs Wochen schloss sich eine 18-wöchige Behandlung an. Das Ergebnis: Zonisamid reduzierte in Dosen von 500 mg und 300 mg die Frequenz aller Anfälle sowie der einfach- und komplex-fokalen Anfälle gegenüber Plazebo deutlich.

Die Responderrate lag in jeder Verum-Gruppe bei allen Anfallsarten höher als unter Plazebo. Im Vergleich zwischen der 500-mg-Dosis und Plazebo war der Unterschied signifikant. Das galt auch für einfach- und komplex-fokale Epilepsien. Jeder zweite der schwer behandelbaren Patienten profitierte damit durch eine Anfallsreduktion von über 50%. In einer US-amerikanischen Studie mit 203 Patienten mit fokaler Epilepsie, die Plazebo mit 100 mg, 200 mg und 400 mg Zonisamid verglich, lag die Zahl der Responder unter der 400-mg-Dosierung bei 43% gegenüber 22% unter Plazebo.

Geringe Abbruchrate spricht für gute Verträglichkeit

Für die akzeptable Verträglichkeit von Zonisamid spricht die im Vergleich zu Plazebo geringe Zahl an Patienten, die die Studie abbrachen (12% versus 6%). An Nebenwirkungen traten in allen Studien vor allem Somnolenz (17%) und Schwindel (13%) auf. Wird die Dosis langsam hochtitriert, lässt sich das Risiko reduzieren. Besonderes Augenmerk bei der Therapie mit Antiepileptika gilt der Gewichtsveränderung. Verhalten sich manche Wirkstoffe wie Lamotrigin, Levetiracetam und Phenytoin gewichtsneutral, muss bei anderen Antiepileptika, wie etwa Carbamazepin, Valproinsäure oder Pregabalin, mit einer deutlichen Gewichtszunahme gerechnet werden. Als günstig wird Zonisamid bewertet, da es zu einer Gewichtsreduktion um etwa 13% (Plazebo: 6%) führt.

Das Sulfonamid-Antiepileptikum Zonisamid (Zonegran) hat nun auch die Zulassung für Europa erhalten. Sein Indikationsgebiet: die Zusatztherapie fokaler (partieller) epileptischer Anfälle mit und ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen.

Die Lebensqualität unzureichend behandelter Epilepsiepatienten ist deutlich reduziert. Priv.-Doz. Dr. Andreas Schulze-Bonhagen

Auch für Problempatienten Im Rahmen von Heilversuchen wurde Zonisamid auch bei schwer behandelbaren multiresistenten Epilepsien mit multiplen Anfallsformen untersucht. Dr. Stefan R. Stodieck berichtete von Erfahrungen im Epilepsiezentrum Hamburg bei zwei Patienten mit generalisierter und neun Patienten mit fokaler Epilepsie. Die Patienten hatten sehr häufig Anfälle und waren kaum einen Tag anfallsfrei, sie neigten zu Anfallsserien und fielen wiederholt in einen Status epilepticus. Alle Patienten waren mit verschiedenen Medikamenten vorbehandelt, ein Patient hatte bereits eine Epilepsiechirurgie hinter sich.

Die Behandlung mit Zonisamid erfolgte als Add-on-Therapie, meist im Rahmen einer notfallmäßigen Einweisung, bei der Zonisamid rasch auf 600 mg bis 1200 mg hochtitiert wurde. Von diesem Regime profitierten acht der elf Patienten. Bei einem Patienten reduzierte sich die Anfallshäufigkeit um über 95%, bei den anderen zwischen 50 und 95%. Der Effekt war langfristig über ein Jahr deutlich. Zwar waren ZNS-typische Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Ataxie und Schwindel aufgrund der schnellen Dosiserhöhung und der hohen Dosis häufig. Sie konnten allerdings durch eine Dosisreduktion auch der Begleitmedikation gesenkt werden. Fazit: Eine Zusatztherapie bei Zonisamid kann auch bei multiplen Anfallstypen durchaus lohnend sein.

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