Technologie

Pulverinhalate aus der Nähe betrachtet

Arzneiformen zur Inhalation sind aus der Therapie des Asthma bronchiale nicht mehr wegzudenken. Die Einführung treibgasgetriebener Dosieraerosole in den Jahren 1953/1955 brachte ihnen den Durchbruch. Weil die als Treibgase verwendeten Fluorchlorkohlenwasserstoffe (FCKW) die Ozonschicht schädigen, wie man schon 1974 vermutete [1], und deshalb im Jahr 1991 verboten wurden, lösten Systeme zur inhalativen Applikation mikronisierter Pulver die Dosieraerosole teilweise ab. Eine technologische Herausforderung dieser Pulverinhalate liegt darin, dass die mikronisierten Wirkstoffteilchen aufgrund ihrer hohen Kohäsion zu größeren Aggregaten agglomerieren oder adhäsiv an den Arzneistoffträgern haften. Die Systeme müssen gewährleisten, dass die Aggregate bei der Anwendung wieder zerfallen, damit die singulären Partikel den Weg in die Lunge finden können.

Obwohl seit Ende der 90er-Jahre mit Norfluran und Apafluran zwei chlorfreie Treibmittel für Dosieraerosole zur Verfügung stehen, dürften die Systeme zur inhalativen Applikation mikronisierter Pulver in Zukunft einen festen Platz in der Therapie einnehmen. Ihre ersten Vertreter kamen bereits Ende der 1960er-Jahre auf den Markt: Spinhaler (Intal®-Kapseln zur Inhalation) und der Inhalator Ingelheim (Atrovent®-, Berodual®- und Berotec®-Inhaletten-Kapseln). Mittlerweile gibt es bei mehr als 50 Patentanmeldungen eine Vielzahl unterschiedlicher Applikationssysteme. Diese Weiterentwicklungen haben zu einer Perfektionierung bei hoher Sicherheit in der Anwendung geführt.

Systematik der Pulverinhalate

Ausgangspunkt eines Pulverinhalates ist immer ein mikronisierter Wirkstoff (Abb. 1). Die Mikronisierung wird in der Regel mittels Luftstrahlmahlung durchgeführt. Die Herstellung feinster Partikel zur Inhalation mittels anderer Verfahren, z. B. der Sprühtrocknung [2], hat trotz vielversprechender Ansätze bisher nicht zu Handelspräparaten geführt.

Der Wirkstoff kann entweder als einzeldosierte Arzneiform in Form von Kapseln oder Blisterstreifen, die jeweils eine Einzeldosis enthalten, oder als Mehrdosenbehälter, der bis zu 200 Einzeldosen enthält, die vom Patienten abgeteilt werden, verabreicht werden. In beiden Fällen kann entweder der reine Arzneistoff oder eine Mischung aus Arzneistoff plus Hilfsstoffen eingesetzt werden. Ein Beispiel für eine hilfsstofffreie einzeldosierte Arzneiform ist die mit 20 mg relativ hochdosierte Cromoglicinsäure (Intal®, Pulver in Kapseln zur Inhalation). Bei einzeldosierten Arzneiformen überwiegen deutlich die Arzneistoff-Hilfsstoff-Mischungen.

Mehrdosenbehälter enthalten pro Behältnis bis zu 200 Einzeldosen, die entweder reine Arzneistoffe oder Arzneistoff-Hilfsstoff-Mischungen darstellen. Beispiele für Präparate mit reinem Arzneistoff sind die Fertigarzneimittel Aerodur® Turbohaler und Pulmicort® Turbohaler. Die überwiegende Mehrzahl aller in Mehrdosenbehältnissen erhältlichen Fertigarzneimittel sind jedoch ebenfalls Arzneistoff-Hilfsstoff-Mischungen.

Die große Zahl der Applikationssysteme hat sowohl bei den einzeldosierten Arzneiformen als auch bei den Mehrdosenbehältnissen eine enorme Vielfalt, aber auch einen hohen Qualitäts- und Sicherheitsstandard erreicht. Bei der Entwicklung ist die Formulierung auf das jeweilige Applikationssystem abzustimmen. Dafür ist die Rasterelektronenmikroskopie unverzichtbar [3].

Trägerstoffe für Pulverinhalate

Als Trägerstoffe für Pulverinhalate sind derzeit vor allem α-Lactose-Monohydrat und in geringem Umfang Glucose gebräuchlich. Für andere Träger fehlen derzeit noch die Daten zur Inhalationstoxizität.

Der Grund für die Auswahl von α-Lactose-Monohydrat anstelle von β-Lactose soll anhand der Abbildung 2 erläutert werden. α-Lactose-Monohydrat bildet bei Kristallisation aus Lösungen unter 93 °C typische, keilförmige Kristalle (Abb. 2 oben). Die Kristallgröße kann durch die Führung des Kristallisationsprozesses und anschließende Siebung gesteuert werden. Die einzelnen Kristalle haben eine glatte Oberfläche, die teilweise von kleineren, 1 bis 5 µm großen Kristalliten besetzt ist.

Im Gegensatz dazu weisen die agglomerierten Kristalle von β-Lactose bei höherer Vergrößerung eine stark strukturierte, von einzelnen Kristalliten geprägte Oberfläche aus (Abb. 2 unten). Mikronisierte Wirkstoffteilchen heften sich an dieser strukturierten Oberfläche an. Dadurch wird einer Entmischung zwar vorgebeugt, durch die höheren Adhäsionskräfte und die Verzahnung der Wirkstoffpartikel in der strukturierten Oberfläche wird jedoch andererseits eine Wirkstofffreisetzung während der Inhalation erschwert. Das ist der Grund, weshalb die glatteren Kristalloberflächen von α-Lactose-Monohydrat bevorzugt werden.

Neben den Standard-Lactosetypen haben sich in letzter Zeit einige speziell für Pulverinhalate entwickelte Typen etabliert. Ein Beispiel ist Inhalac® mit drei Varianten (Abb. 3). Inhalac® 70 ist ein agglomeriertes α-Lactose-Monohydrat mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 200 µm. Das rasterelektronenmikroskopische Bild zeigt eine aus kleineren Kristallen aufgebaute stark strukturierte Oberfläche mit größeren Kavitäten, in die ein mikronisierter Wirkstoff eingelagert werden kann.

Das Erscheinungsbild von Inhalac® 120 (mittlere Teilchengröße 120 µm) ist durch Einzelkristalle bei Anwesenheit nur weniger Agglomerate geprägt; die Oberfläche der Kristalle ist glatt, sodass hier nur eine lockere Bindung der Wirkstoffteilchen durch Adhäsion zu erwarten ist. Inhalac® 230 besteht größtenteils ebenfalls aus Einzelkristallen, weist aber mit 100 µm eine niedrigere mittlere Teilchengröße auf. Alle drei Produkte haben sehr enge Kornverteilungen, was die gute Fließfähigkeit, die insbesondere bei Mehrdosenbehältnissen erforderlich ist, gewährleistet.

Neben Lactose wird auch Glucose als Hilfsstoff für Pulverinhalate verwendet. Zwei Typen mit unterschiedlichen Eigenschaften sind Roferose® SF und C*Pharm® (Abb. 4). Roferose® SF weist bei einer niedrigeren mittleren Teilchengröße eine breite Kornverteilung auf, während C*Pharm® 02011 eine gröber kristalline Type mit glatter Oberfläche darstellt. In den in Deutschland im Markt befindlichen Handelspräparaten (Atrovent®, Berodual®- und Berotec®-Inhaletten-Kapseln) werden offensichtlich feinpulvrige Typen mit breiter Kornverteilung eingesetzt.

"Soft Pellets" versus interaktive Mischung

Die unterschiedlichen Formulierungsprinzipien von Pulvern zur Inhalation können am Beispiel der Cromoglicinsäure demonstriert werden (Abb. 5).

  • Soft Pellets sind Wirkstoffaggregate, d. h., sie bestehen in diesem Fall nur aus Cromoglicinsäure. Ihre Herstellung erfolgt durch einfache Mischvorgänge des mikronisierten und auf einen bestimmten Feuchtigkeitsgehalt eingestellten Pulvers [4]. Aufgrund ihrer gleichmäßigen Größe und runden Form sind sie bei der Abfüllung in Kapseln oder Mehrdosenbehälter gut fließfähig. Bei der Anwendung müssen sie im Atemstrom des Patienten wieder in die einzelnen mikronisierten Partikel zerfallen, damit sie in die Lunge gelangen können.
  • Bei einer interaktiven Mischung aus Cromoglicinsäure und α-Lactose-Monohydrat-Kristallen ist der Wirkstoff adhäsiv an den Hilfsstoff gebunden und muss bei der Anwendung durch den Atemstrom des Patienten separiert werden. Die weitaus meiste Zahl der am Markt befindlichen Formulierungen folgt diesem Prinzip.
  • Kombinationen von Soft Pellets und feinteiliger Lactose kombinieren die beiden zuvor genannten Verfahren. Die α-Lactose-Monohydrat-Kristalle fungieren hier als "Störstellen", die die Separierung der mikronisierten Arzneistoffpartikel erleichtern.

Fertigarzneimittel in Form von Pulverinhalaten

Die zuvor dargestellten Prinzipien sollen anhand einiger Fertigarzneimittel mit Beispielen belegt werden.

Aus Soft Pellets besteht das Präparat Asmanex® (Abb. 6). Die Pellets sind rund und nahezu gleich groß, abgesehen von einigen deutlich kleineren Agglomeraten. Bei sehr hoher Vergrößerung sind die mikronisierten Kristalle des Wirkstoffs Mometasonfuroat zu erkennen (Abb. 6 rechts). Die als Hilfsstoff deklarierte Lactose ist entweder so feinteilig oder in so geringer Menge vorhanden, dass sie anhand ihrer keilförmigen Kristallform rasterelektronenmikroskopisch nicht detektiert werden kann. Die Pellets werden mit dem Twisthaler appliziert, der in seinem Aufbau dem seit langem bekannten Turbohaler ähnelt, aber einfacher zu handhaben und mit einem Zählwerk versehen ist.

Ein Beispiel für eine interaktive Mischung eines Wirkstoffs mit einem Lactose-Agglomerat ist das Präparat Novopulmon® 200 Novolizer. Abbildung 7 zeigt unten links den mikronisierten Wirkstoff Budesonid, oben links das agglomerierte α-Lactose-Monohydrat Inhalac® 70 (vgl. Abb. 3), oben rechts das mit Budesonid beladene Agglomerat und unten rechts einen Ausschnitt davon. Es ist deutlich zu erkennen, dass der mikronisierte Wirkstoff sich bevorzugt in Kavitäten, Verwerfungen und Irregularitäten des Agglomerates einlagert. Die größeren glatten Kristallflächen bleiben weitgehend unbelegt. Das Präparat zeichnet sich durch eine gute Fließfähigkeit aus und tendiert nicht zur Entmischung.

Ein Beispiel für den Einsatz einer feinteiligen Lactose ist das Präparat Spiriva® 18 µg Kapsel mit Inhalationspulver. Unter dem Rasterelektronenmikroskop sind neben Lactosekristallen reine Wirkstoffagglomerate zu sehen (Abb. 8 oben). Daneben können Agglomerate aus feinteiliger Lactose vorkommen. Pro Kapsel werden 18 µg des Wirkstoffes Tiotropiumbromid abgefüllt; bei einer Füllmasse von ca. 5 mg beträgt der Wirkstoffgehalt etwa 0,3%. Die Fachinformation zum Präparat weist aus, dass pro Kapsel 10 µg Wirkstoff abgegeben werden. Hier wird somit erstmalig darauf hingewiesen, dass ein Teil des Wirkstoffs an den Trägerkristallen haften bleibt.

Trennung des Wirkstoffs vom Hilfsstoff

Die partielle Separierung des Wirkstoffs von dem Hilfsstoff kann mit Hilfe eines mehrstufigen Flüssigkeitsimpaktors (Gerät C, Ph. Eur.) qualitativ sichtbar gemacht werden. Dazu werden auf den einzelnen Stufen des Impaktors an Stelle der Flüssigkeit doppelseitige Klebefolien angebracht, auf denen sich die Partikel während des Versuches abscheiden. Die abgeschiedenen Partikel werden sodann im Rasterelektronenmikroskop betrachtet.

Der vierstufige Impaktor hat folgende Abscheidegrenzen: Stufe 1: 15,3 µm; Stufe 2: 6,8 µm; Stufe 3: 3,1 µm und Stufe 4: 1,7 µm.

Ein Versuch mit Spiriva® ergab, dass bei den auf Stufe 1 abgeschiedenen Teilchen keine vollständige Trennung der Wirkstoffteilchen von der Lactose erfolgt ist, während dies bei den auf Stufe 3 abgeschiedenen Teilchen der Fall ist; dies lässt sich mit dem Rasterelektronenmikroskop deutlich sichtbar machen (Abb. 9).

 

Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. Peter C. Schmidt, 
Pharmazeutisches Institut,
Auf der Morgenstelle 8, 
72076 Tübingen

 

Literatur

[1] Rowland, F. S., und Molina, M. J.: Nature 249, 810 – 812 (1974). [2] Vanbever, R., et al.: Pharm. Res. 16, 1735 – 1742 (1999). [3] Schmidt, P. C., und Weyhing, K.: Dtsch. Apoth. Ztg. 144, 2082 – 2086 (2004). [4] Braun, M. A.: Dissertation Universität Tübingen 1995.

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