Arzneimittel und Therapie

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom: Überlebensvorteil durch Erlotinib

Beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC), der häufigsten Lungenkrebsart, liegt oft eine Überexpression des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors HER1/EGFR vor. Die Hemmung der Aktivierung dieses Rezeptors stellt deshalb eine vielversprechende, "maßgeschneiderte" Therapieoption ("targeted therapy") dar. Mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Erlotinib (Tarceva®), der zu einer selektiven EGFR-Hemmung in der Lage ist, wurde in einer Phase-III-Studie bei NSCLC-Patienten ein signifikanter Überlebensvorteil erzielt.

Das Bronchialkarzinom gehört weltweit zu den häufigsten malignen Tumoren. Nach einer aktuellen europaweiten Studie steht Lungenkrebs bei Männern an erster und bei Frauen nach Mamma- und Kolonkarzinom an dritter Stelle der krebsbedingten Todesursachen. Laut Angaben des Robert Koch-Instituts kam es 2004 in Deutschland bei Männern zu 31.800 Neuerkrankungen, bei Frauen waren es 10.400. Aufgrund der veränderten Rauchgewohnheiten steigt die Inzidenz in der weiblichen Bevölkerung derzeit stark an, während bei den Männern ein leichter Rückgang zu verzeichnen ist.

Therapie kommt oft zu spät

Die häufigste Form maligner Lungentumore sind die nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinome. Ihre Behandlung richtet sich nach dem Stadium, in welchem der Tumor diagnostiziert wird (siehe Kasten). Eine Operation kann nur in frühen Stadien zur Heilung führen. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ist die Erkrankung jedoch bei zwei Dritteln der Patienten bereits lokal fortgeschritten oder metastasiert und daher nur noch einer palliativen Behandlung zugänglich.

Studie zeigt Überlebensvorteil durch Erlotinib

Eine neue Therapieoption stellt der Tyrosinkinase-Inhibitor Erlotinib (vorgesehener Handelsname: Tarceva®) dar. Es handelt sich dabei um eine oral verfügbare Substanz aus der Gruppe der "small molecules". Erlotinib besetzt hoch selektiv und reversibel die Adenosintriphosphat (ATP)-Bindungsstelle der intrazellulären Tyrosinkinase(TK)-Domäne des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor). Damit wird die Phosphorylierung gehemmt und die Weiterleitung der Signale unterbrochen. Es kommt zur Hemmung der Proliferation, der Angiogenese, der Förderung der Apoptose und einer Erhöhung der Empfindlichkeit der Tumorzellen gegenüber Chemo- und Radiotherapie.

In eine prospektiven randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie (BR.21-Studie) erhielten 488 Patienten einmal täglich 150 mg Erlotinib, 243 Patienten Plazebo. Der Altersmedian lag bei 62 bzw. 59 Jahren. Die Patienten waren an einem fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom erkrankt und bereits mit ein bzw. zwei Chemotherapien vorbehandelt worden. Primärer Endpunkt der Studie war die Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit, zu den sekundären Endpunkten zählten z. B. tumorbedingte Symptome, die progressionsfreie Überlebenszeit und die Verträglichkeit.

Die Studie ergab eine statistisch signifikante längere Überlebenszeit bei den mit Erlotinib behandelten Patienten im Vergleich zur Plazebo-Gruppe (6,7 vs. 4,7 Monate). Das progressionsfreie Überleben lag in der Erlotinib-Gruppe im Median bei 9,7 Wochen, in der Plazebo-Gruppe bei 8,0 Wochen. Es kam weiterhin zu einer Verbesserung Tumor-assoziierter Beschwerden und der Lebensqualität. Die Verträglichkeit wurde als gut betrachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen der Erlotinib-Therapie waren Hauterscheinungen (Exanthem, stark juckender Hautausschlag), seltener Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Fatigue auf.

Die genannte Studie war die erste plazebokontrollierte Phase-III-Studie, die das Wirkprinzip der EGFR-Inhibition belegen konnte. Auf Basis dieser Daten wurde Erlotinib im November 2004 in den USA zur 2nd- und 3rd-Line-Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC zugelassen.

Beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom liegt oft eine Überexpression des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors HER1/EGFR vor. Der Tyrosinkinase-Inhibitor Erlotinib (Tarceva) ist in der Lage, die Aktivierung dieses Rezeptors zu hemmen. Er hat jetzt in der Schweiz die Zulassung erhalten.

Bronchialkarzinom: Histologie, Stadieneinteilung, Therapie und Prognose

Histologie:

  • Kleinzellige Bronchialkarzinome (SCLC) (ca. 20%)
  • nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinome (NSCLC) (bis zu 80%)
  • Plattenepithelkarzinome (35 - 40%)
  • Adenokarzinome (25 - 30%)
  • großzellig-anaplastische Karzinome (5 - 10%)

    Stadien:

  • Stadium I = Tumordurchmesser < 3 cm
  • Stadium II = Tumor > 3 cm oder Befall des Hauptbronchus
  • Stadium III – a = Befall von Brustwand/Zwerchfell/Perikard/Pleura oder Befall ipsilateraler Lymphknoten - b = Infiltration der mediastinalen Strukturen oder Befall kontralateraler Lymphknoten
  • Stadium IV = Fernmetastasen

    Therapie:

  • Vorgehen richtet sich nach Stadium und patientenabhängigen Faktoren
  • Stadium I und II: vollständige operative (R0) Resektion
  • Stadium III a: Operation, gefolgt von Radiotherapie
  • Stadium III b: Radio-Chemotherapie
  • Stadium IV: Chemotherapie

    häufig eingesetzte Zytostatika:

  • Platin- und/oder Taxan-basierte Schemata
  • Vinorelbin
  • Gemcitabin

    Prognose:

  • Das Bronchialkarzinom zählt zu den Krebsformen mit der ungünstigsten Prognose.
  • Fünf-Jahresüberleben: gesamt: 13%
  • Stadium I: 60 - 80%
  • Stadium II: 25 - 50%
  • Stadium IIIb: < 5%
  • Stadium IV: < 5%
  • Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor

    Der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR = Epidermal Growth Factor Receptor) gehört zur Familie der humanen epidermalen Rezeptoren (HER) an der Zelloberfläche (HER1/EGF-Rezeptor). Er besteht aus einer

  • extrazellulären Domäne für die Bindung von Liganden,
  • transmembranen Domäne,
  • intrazellulären Domäne mit Tyrosinkinase-Aktivität.

    Bei verschiedenen Tumorarten findet man häufig eine Überexprimierung oder Fehlregulierung der Signalweiterleitung durch HER1/EGFR. Das gilt vor allem für das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom (NSCLC) sowie für Kolon-, Prostata-, Ovarialkarzinome und Kopf-Hals-Tumore.

    In mehreren klinischen Studien fand sich eine Korrelation zwischen der EGFR-Expression und einer

  • schlechten Prognose,
  • kürzeren Lebenserwartung,
  • verstärkten Metastasierung.

    Die Bindung verschiedener Liganden (z. B. EGF, TGF) führt zu Aktivierung des EGF-Rezeptors. Es kommt zur Phosphorylierung der intrazellulären Tyrosinkinase(TK)-Domäne an der Innenseite der Zellwand und zum Auslösen einer komplexen Signalkaskade, an deren Ende eine vermehrte Proliferation, Aktivierung der Metastasierung und Hemmung der Apoptose sowie Angiogeneseförderung als Schlüsselereignisse der Tumorprogression stehen.

  • In der Schweiz zugelassen

    Erlotinib hat am 22. März 2005 die Zulassung der Schweizer Arzneimittelbehörde Swissmedic für die Behandlung von Patienten erhalten, die an lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs leiden, wie Roche mitteilte. Die Zulassung und Einführung in der Schweiz bereite den Weg für die Genehmigung des Medikaments in über 80 weiteren Ländern vor, die sich nach dem Entscheid der Schweizer Behörde richten, so Roche. Roche hatte das Zulassungsgesuch bei Swissmedic im September 2004 eingereicht, und die Behörde sicherte ein beschleunigtes Verfahren zur Prüfung des Medikamentes zu. Die Erstzulassung von Erlotinib (Tarceva®) erfolgte im November 2004 in den USA – im Anschluss an ein beschleunigtes Prüfverfahren – für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC, bei denen mindestens eine vorgängige Chemotherapie wirkungslos geblieben war.

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