Arzneimittel und Therapie

Atopische Dermatitis: Warnung vor erhöhter Krebsgefahr

Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat für Dermatika mit den Wirkstoffen Pimecrolimus und Tacrolimus am 10. März einen Warnhinweis (Black Box Warning) verfügt. Anlass sind Krebserkrankungen im Tierversuch im Zusammenhang mit der Anwendung der Externa, die zur Behandlung von Ekzemen eingesetzt werden.

Die FDA geht davon aus, dass beide Medikamente manchmal von der Haut resorbiert werden. Bei Kindern sind beide Wirkstoffe nach topischer Anwendung im Blut nachgewiesen worden.

Nur kurzfristiger Einsatz

Die beiden Wirkstoffe seien zwar nicht genotoxisch und würden auch nicht mit der DNA interagieren, heißt es in den "alerts for healthcare professionals", die die FDA am 15. Februar 2005 auf Anraten eines pädiatrischen Beraterkommittees herausgab. Sie hätten jedoch das Potenzial, das Immunsystem des Körpers zu beeinträchtigen, zu dessen Aufgaben unter anderem die Abwehr von Tumoren zählt. Die Ärzte wurden daran erinnert, dass beide Präparate nur zur kurzfristigen und intermittierenden Behandlung der atopischen Dermatitis zugelassen sind und zwar nur bei Patienten, die auf andere Behandlungen nicht angesprochen haben.

Beide Medikamente seien auch nicht für Kinder unter zwei Jahren zugelassen. Das Pediatric Advisory Committee habe vorliegende Daten geprüft, die bei erhöhter Anwendung des Medikaments ein höheres Krebsrisiko gezeigt hätten. Bereits Mitte Februar 2005 hatte Novartis bestätigt, dass das Advisory Committee der FDA empfohlen habe, Pimecrolimus mit einer Black Box Warnung auszustatten. Damals hieß es, dass die Warnung das rasante Wachstum von Pimecrolimus bremsen dürfte, da es als sichere Alternative zu den Corticosteroiden beworben und vermarktet werde.

Strengster Warnhinweis der FDA

In einem blitz-a-t wies das arznei-telegramm am 16. Februar 2005 darauf hin, dass die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA erwägt, künftig mit diesem besonders hervorgehobenen strengsten Warnhinweis (Black Box) auf ein mögliches Krebsrisiko der bei atopischer Dermatitis verwendeten Externa Pimecrolimus (Douglan®, Elidel®) und Tacrolimus (Protopic®) aufmerksam zu machen. Hintergrund sei eine steigende Zahl von Berichten über Krebs in Verbindung mit den beiden Immunsuppressiva sowie neue tierexperimentelle Daten.

Zu diesem Zeitpunkt, so das arznei-telegramm, lagen der Behörde 19 Meldungen zu Krebs unter örtlicher Anwendung von Tacrolimus vor sowie zehn entsprechende Berichte zu Pimecrolimus, darunter Lymphome und Hauttumoren, vor. Sie traten nach einer Anwendung von 21 Tagen bis 790 Tagen (Tacrolimus) beziehungsweise von einer Woche bis 300 Tagen (Pimecrolimus) auf.

Lymphome im Tierversuch

Bei oraler oder parenteraler Anwendung von Immunsuppressiva einschließlich dem in der Transplantationsmedizin verwendeten Tacrolimus (Prograf®) sei eine erhöhte Rate von Krebserkrankungen bekannt, vor allem von Lymphomen. Pimecrolimus ist bislang ausschließlich als Externum erhältlich. Unter einer derzeit erprobten oralen Zubereitung werden jedoch im Tierversuch ebenfalls Lymphome beobachtet, und zwar unter allen geprüften Dosierungen. Eine Dosis, bei der kein Effekt auftritt (no effect level), lässt sich nicht angeben.

Mitarbeiter der FDA beurteilen die immunsuppressiven Effekte beider Externa bei Tieren, die sich vorzugsweise im Auftreten von Lymphomen manifestieren, als überzeugend. Die Lymphomentwicklung steigt nach den tierexperimentellen Daten mit der kumulativen Dosis. Obwohl ein definitiver Beweis einer Kanzerogenität auch für den Menschen bislang aussteht, hält die FDA einen deutlichen Warnhinweis im Sinne des vorbeugenden Verbraucherschutzes für geboten.

Gegen eine aggressive Vermarktung

Sowohl Pimecrolimus als auch Tacrolimus haben in den USA lediglich Reservestatus. Steigende Verordnungszahlen insgesamt und zunehmender Gebrauch bei Kindern einschließlich Kleinkindern unter zwei Jahren, für die die beiden Immunmodulatoren nicht zugelassen sind, weisen jedoch auf eine wesentlich breitere Verwendung hin. Dies wird von der FDA auf aggressive Vermarktung zurückgeführt. Das mögliche Krebsrisiko gefährdet aber vor allem Kinder, bei denen nach örtlicher Anwendung der Immunsuppressiva häufiger messbare Blutspiegel gefunden werden als bei Erwachsenen.

In Deutschland darf Pimecrolimus ohne Einschränkung bei Kindern ab zwei Jahren verwendet werden, während Tacrolimus wie in den USA lediglich als Reservemittel bei ungenügender Wirksamkeit oder Unverträglichkeit herkömmlicher Mittel zur Kurzzeit- und intermittierenden Langzeitbehandlung zugelassen ist. Vor allem Pimecrolimus werde entgegen den Vorgaben des Heilmittelwerbegesetzes direkt auch außerhalb der Fachkreise beworben oder die Anwendung auf herstellernahen Veranstaltungen beispielsweise bereits bei Kindern in den ersten sechs Lebensmonaten nahe gelegt.

Das arznei-telegramm fordert den Reservestatus für beide Immunmodulatoren, Beschränkung auf ausschließlich kurzfristige Anwendung sowie einen deutlichen Warnhinweis auf das mögliche Krebsrisiko. Auch sei ein Verbot des Gebrauchs bei Kindern zu erwägen, so die Redaktion des arznei-telegramms.

Black Box Warning Der strengste Warnhinweis, den die FDA herausgeben kann, ist eine so genannte Black Box Warning. Eine solche Warnung muss in einem schwarz umrahmten Kasten in fettgedruckten Buchstaben auf der Packungsbeilage erscheinen. Die Pharmahersteller sind dazu verpflichtet, in allen Fernsehspots und Anzeigen für ihre Produkte entsprechende Warnungen einzufügen. Solche Warnungen werden als die einzige Möglichkeit angesehen, Patienten und Ärzte in der Flut an Werbung, die Vorteile von Pimecrolimus und Tacrolimus anpreisen, auf gefährliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufmerksam zu machen.

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