Arzneimittel und Therapie

Candesartan zur Therapie der Herzinsuffizienz

Der therapeutische Nutzen des AT1-Rezeptorblockers Candesartan (Blopress®) bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde in der CHARM-Studie belegt. Der Wirkstoff hat nun im Rahmen eines gegenseitigen Anerkennungsverfahrens die europäische Zulassung für die Indikation der Herzinsuffizienz bei eingeschränkter linksventrikulärer Funktion erhalten, wie Takeda Pharma mitteilte. Damit ist Candesartan der einzige Wirkstoff dieser Substanzklasse mit einer breiten Zulassung zur Therapie der Herzinsuffizienz.

Candesartan führt nach den Ergebnissen der CHARM-Studie (Candesartan in Heart Failure - Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity) zu einer signifikanten Senkung kardiovaskulärer Todesfälle und Klinikeinweisungen wegen Symptomen der Herzschwäche (primärer Endpunkt) bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und eingeschränkter linksventrikulärer Funktion – und das unabhängig davon, ob diese mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden oder nicht. AT1-Rezeptorblocker waren jedoch für diese breite Indikation bislang nicht zugelassen, sondern dienten lediglich als Alternative zum ACE-Hemmer, wenn dieser von den Patienten nicht toleriert wurde. Die Substanz kann somit jetzt zusätzlich zur bisherigen Standardtherapie mit Diuretika, ACE-Hemmern, Betablockern und Digitalis eingesetzt werden.

Kardiovaskuläre Mortalität reduziert

Am CHARM-Studienprogramm nahmen 7601 Patienten (NYHA-Klasse II-IV) teil. Diese wurden in drei unabhängig voneinander laufende Substudien unterteilt und erhielten entweder Plazebo oder Candesartan in einer Zieldosis von 32 mg. In der Teilstudie CHARM-Alternative wurde bei 2028 Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion ≤ 40% die alternative Gabe von Candesartan zu einem ACE-Hemmer geprüft. In CHARM-Added erhielten 2548 Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion ≤ 40% Candesartan oder Plazebo zusätzlich zu einer leitliniengerechten Therapie bestehend aus ACE-Hemmer, Betablocker, Diuretika/Spironolacton und/oder Digitalis. In CHARM-Preserved waren 3025 Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion > 40% einbezogen. Die gepoolte Analyse der drei Teilstudien ergab: Candesartan führte im Vergleich zu Plazebo zu einer um 21% geringeren Rate an Krankenhauseinweisungen infolge einer Verschlechterung der Symptomatik. Kardiovaskuläre Todesursachen oder Hospitalisierung wurden um 16% reduziert. Betrachtet man isoliert die kardiovaskuläre Mortalität, so resultierte eine Reduktion um 12%. Die Gesamtmortalität wurde um 9% gesenkt. Zusätzlich verbesserte sich durch Candesartan die körperliche Belastbarkeit (NYHA-Klasse) der Patienten.

 

Selektiver Angiotensin-II-Antagonist

 

Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks und anderer kardiovaskulärer Erkrankungen. Es hat darüber hinaus Bedeutung in der Pathogenese der Endorganhypertrophie und -schädigung. Die wichtigsten physiologischen Wirkungen von Angiotensin II, wie z.B.

Vasokonstriktion, Aldosteronstimulation, Regulation der Salz- und Wasserhomöostase und Stimulation des Zellwachstums, werden über den Rezeptorsubtyp 1 (AT1) vermittelt. Oral verabreicht wird das Prodrug Candesartanmaleat (Atacand®, Blopress®). Während der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt wird es durch Esterhydrolyse rasch in die aktive Wirkform Candesartan umgewandelt.

Candesartan ist ein für den AT1-Rezeptor selektiver Angiotensin-II-Antagonist, der stark an den Rezeptor bindet und langsam von ihm dissoziiert. Candesartan hat keine agonistische Aktivität. Candesartan hemmt nicht das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), das Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut. Es hat daher keinen Effekt auf das ACE und keine potenzierende Wirkung auf Bradykinin oder Substanz P, daher tritt der typische Reizhusten unter Candesartan seltener auf.

Candesartan bindet weder an andere Hormonrezeptoren, noch blockiert es Ionenkanäle, von denen bekannt ist, dass sie für die kardiovaskuläre Regulation von Bedeutung sind. Die Blockade des AT1-Rezeptors führt zu einem dosisabhängigen Anstieg der Plasma-Renin-, Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Spiegel und zu einer Abnahme der Plasma-Aldosteron-Konzentration. Bei Hypertonie bewirkt es eine dosisabhängige, lang anhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Die antihypertensive Wirkung kommt durch eine Verminderung des systemisch peripheren Gefäßwiderstandes zustande, ohne dass es zu einer reflektorischen Zunahme der Herzfrequenz kommt.

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