Arzneimittel und Therapie

Überlebenskünstler Mycobacterium: Wie der Erreger das Immunsystem austrickst

Eine Schwierigkeit bei der Bekämpfung der Tuberkulose ist die Fähigkeit des Tuberkulosebakteriums, lange Zeit unbehelligt in Zellen des Immunsystems zu überleben. So können nach einer Infektion Wochen, Monate oder Jahre vergehen, bis die Krankheit ausbricht. Während andere Mikroorganismen von den Abwehrzellen aufgenommen und auf dem schnellsten Weg zu speziellen Zellorganellen transportiert und dort zerstört werden, kann das Mycobacterium in der Wirtszelle überleben. Wie es Mykobakterien schaffen, den geballten chemischen Kräften im Inneren von Makrophagen zu widerstehen, war bislang ein Rätsel.

Einer der zuverlässigsten Mitstreiter aus der großen Truppe körpereigener Abwehrkräfte sind die Makrophagen. Hat eine Makrophage einmal ein Bakterium durch Phagozytose aufgenommen, so landet dieses in einer spezialisierten Organelle, dem Phagosom. Ähnlich dem Verdauungsvorgang, der abläuft, wenn eine Speise in den Magen gelangt, ändert sich auch das interne Milieu in einem Phagosom, wenn ein Keim hineingelangt ist.

Unter dem Einfluss des Immunbotenstoffs Interferon-gamma wird der pH-Wert erniedrigt und beginnt die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO), einem äußerst wirksamen antimikrobiellen Gas. Schließlich fusioniert das Phagosom mit einer weiteren Organelle, dem Lysosom. Den dabei freigesetzten Enzymen, Sauerstoff- und Stickstoffradikalen kann kein Keim widerstehen – es sei denn, es handelt sich um notorische Überlebenskünstler wie Mycobacterium tuberculosis, den Erreger der menschlichen Tuberkulose.

RNA-Aktivitätsmuster verrät Stoffwechselvorgänge

Wie es Mykobakterien schaffen den geballten chemischen Kräften im Inneren von Makrophagen zu widerstehen, war bislang ein Rätsel. Jetzt hat eine amerikanisch-englische Forschergruppe Licht in das immunologische Dunkel gebracht. Dazu nutzte sie eine RNA-Array genannte Methode, mit der man den Aktivitätszustand der gesamten Erbinformation des Erregers wie mit einem ultramikroskopisch kleinen Spiegel sichtbar machen kann. Zu diesem Zweck kultivierten die Mikrobiologen den Tuberkuloseerreger einmal unter optimalen Wachstumsbedingungen und gleichzeitig unter Stress. Dazu bildeten sie in vitro exakt das Milieu im Inneren von Makrophagen nach.

In bestimmten Abständen wurde nun überprüft, welche der mehr als Tausend Gene aus der bakteriellen RNA gerade eingeschaltet waren. Diese Expressionsprofile wurden verglichen mit RNA-Aktivitätsmustern von Erregern, die sich in Phagosomen von Makrophagen festgesetzt hatten. Da man weiß, welche Stoffwechselvorgänge durch welche RNA-Abschnitte gesteuert werden, ließ sich im Umkehrschluss aus dem jeweiligen RNA-Aktivitätsmuster ableiten, auf welche "Umweltveränderungen" die Erreger gerade reagierten. Dabei zeigte sich, dass Mykobakterien ein ganzes Arsenal von Gegenmaßnahmen in petto haben, um die Abwehrtechniken der Freßzellen zu unterlaufen.

Überlebenstrategien der Mykobakterien

Als erstes stellten die eingeschlossenen Tuberkuloseerreger ihren Stoffwechsel vom Abbau von Kohlenhydraten auf den Metabolismus von Fetten um – offensichtlich eine Reaktion auf den knappen Zuckervorrat im Inneren des Phagosoms. Als nächstes wurden Genabschnitte aktiviert, die Proteine kodieren, die für die Reparatur der Bakterienzellwand und die Wiederverwertung von Eisen und Aminosäuren notwendig sind.

Die Forscher interpretierten dies als Hinweis darauf, dass die innerhalb des Phagosoms freigesetzten Enzyme, wie beispielsweise Lysozym, die Zellwand des Erregers angegriffen hatten und das Angebot an essenziellen Nährstoffen in der winzigen Bakterienglocke immer knapper wurde. So wie ein auf einer einsamen Insel gestrandeter Schiffbrüchiger sich neue Nahrungsquellen erschließen und ein möglichst perfektes Recycling betreiben muss, um zu überleben, müssen auch Mykobakterien in einer existenziellen Notlage Mineralien und biochemische Grundbausteine immer wieder neu verwenden.

Schlummernde Bakterien

Reicht dies immer noch nicht und ist das Überleben des Bakteriums in höchster Gefahr, zieht M. tuberculosis den höchsten aller verfügbaren Joker – es fällt in eine Art Winterschlaf. Ein für einen Mikroorganismus ganz ungewöhnlicher Zustand, in dem der Stoffwechsel quasi auf Null reduziert wird. Überraschenderweise werden die "Schlafgene" durch Stickstoffmonoxid eingeschaltet, als just jenen Wirkstoff, der die in Phagosomen festsitzenden Erreger eigentlich abtöten soll. Allerdings ist dieser Effekt stark konzentrationsabhängig: ist die NO-Konzentration ausreichend hoch, hat M. tuberculosis keine Chance. Ist sie zu gering, rettet sich der Keim in den Winterschlaf und bleibt dort, bis sich die Verhältnisse wieder bessern.

Gezielt Schutzmechanismen ausschalten

Die Studie aus der Cornell- und der Stanford-Universität und dem St.-George-Hospital in London zeigt, welche Experimente möglich werden, seit dem das vollständige Genom von Mycobacterium tuberculosis bekannt ist. Wäre nicht die gesamte Erbinformation des Erregers kartiert, so hätte man zwar die RNA-Aktivitätsmuster unter den verschiedenen Kulturbedingungen aufdecken können. Allerdings hätten die Forscher dann vor komplexen Karten gestanden, die nicht zu entziffern waren. Jetzt hoffen die Forscher, dass sich die Ergebnisse der In-vitro-Versuche in vivo reproduzieren lassen. Dann könnte man gezielt nach pharmakologischen Substanzen suchen, die verhindern, dass die "Schutzgene" von Mycobacterium tuberculosis eines nach dem anderen eingeschaltet werden.

Quelle

Voskuil, M. I., et al.: Inhibition of respiration by nitric oxide induces a Mycobacterium tuberculosis dormancy program. J. Exp. Med. 198, 693 – 704 (2003). Schnappinger, D., et al.: Transcriptional adaptation of Mycobacterium tuberculosis within macrophages: insights into the phagosomal environment and strategies for bacterial survival. J. Exp. Med. 198, 705 – 713 (2003).

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