Onkologie

P. JungmayrDas Mammakarzinom, 1. Teil: Epidemiologie

Brustkrebs ist nach wie vor die häufigste Krebserkrankung der Frau. Die Diagnose Krebs ist per se niederschmetternd, die Diagnose Brustkrebs ist es in einem weiteren Maße, da ein Mammakarzinom unmittelbar die weibliche Identität betrifft. Dennoch sollten Frauen die Angst vor Krebs abbauen, denn viele kleine medizinische Fortschritte, eine angemessene gesellschaftliche und politische Wahrnehmung der Erkrankung, Kampagnen gegen Brustkrebs und effektivere hormonelle und chemotherapeutische Behandlungen haben dazu geführt, dass ein früh erkanntes Mammakarzinom meist heilbar ist und Lebensdauer und Lebensqualität auch bei fortgeschrittener Erkrankung gestiegen sind. Die folgenden vier Beiträge befassen sich mit Epidemiologie, Prävention und Diagnose, gehen auf die medikamentöse Therapie ein, streifen die Komplementäronkologie und geben einen Überblick zu Informations- und Beratungsmöglichkeiten.

Inzidenz steigend, Mortalität sinkend

Brustkrebs ist der häufigste Tumor der Frau in der westlichen Welt. In Deutschland erkrankt zurzeit jede neunte Frau an einem Mammakarzinom; das sind pro Jahr 47.500 Neuerkrankungen. Mehr als zwei Drittel der Frauen mit neu diagnostiziertem Brustkrebs werden heute geheilt. Bei einer rechtzeitigen Diagnose des Tumors beträgt die durchschnittliche relative Fünfjahres-Überlebensrate 69,2% (Daten aus dem Saarländischen Krebsregister). Seit Mitte der 90er-Jahre sinkt die Mortalitätsrate für Brustkrebs stetig. Allerdings sterben pro Jahr noch immer rund 18.000 bis 19.000 Frauen an den Folgen ihres Mammakarzinoms.

Die Mortalitätsrate für Brustkrebs zeigt geographische Unterschiede: Das niedrigste Risiko weisen Japanerinnen (6,3%), das höchste Europäerinnen und US-Amerikanerinnen (> 20%) auf. Im europäischen Vergleich liegt die Brustkrebssterblichkeitsrate mit 21,2% in Deutschland vergleichsweise hoch (Abb. 1); höhere Raten werden lediglich in Irland, den Niederlanden und Großbritannien verzeichnet. Die niedrigsten Raten um 15% haben Bulgarien, Rumänien und Griechenland.

Risikofaktoren: Alter und Lebensstil

Alter und Übergewicht zählen zu den wichtigsten Risikofaktoren für ein Mammakarzinom. Mit zunehmenden Lebensjahren erhöht sich die Wahrscheinlichkeit an Brustkrebs zu erkranken. Während bösartige Brusterkrankungen vor dem 25. Lebensjahr so gut wie nie auftreten, erkrankt im Alter von 40 Jahren von 217 Frauen eine an Brustkrebs und im Alter von 80 Jahren bereits jede zehnte Frau (Abb. 2).

Der zweite bedeutende Risikofaktor ist Übergewicht. Diese Korrelation wird folgendermaßen gedeutet: Adipositas wird durch zuviel Fett verursacht, Fettgewebe produziert Östrogene, und Östrogene sind an der Tumorentstehung beteiligt. Auch regelmäßiger Alkoholkonsum erhöht das Brustkrebsrisiko. Mehrere epidemiologische Studien zeigen eine Dosis-Wirkungs-Beziehung auf, und einer britischen Studie zufolge erhöhen sechs alkoholische Getränke pro Tag das Brustkrebsrisiko um 46% [28].

Eine frühe Menarche und eine späte Menopause erhöhen gleichfalls das Brustkrebsrisiko. So ist das Risiko von Frauen, die ihre erste Menstruation vor dem 12. Lebensjahr hatten, um den Faktor 1,2 höher als bei Frauen, deren Menarche mit 14 Jahren oder später auftrat. Frauen, bei denen die Menopause erst nach dem 55. Lebensjahr einsetzt, haben ein rund doppelt so hohes Brustkrebsrisiko wie Frauen mit einer Menopause vor dem 45. Lebensjahr. Kinderlosigkeit sowie die erste Schwangerschaft nach dem 30. Lebensjahr verdoppeln das Brustkrebsrisiko ebenfalls knapp. Umgekehrt ist das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, umso geringer, je früher das erste Kind geboren wurde.

Orale Kontrazeptiva und HET

Die langjährige Anwendung oraler Kontrazeptiva führt zu einer geringen Risikoerhöhung, die zehn Jahre nach Absetzen des Medikaments nicht mehr feststellbar ist. Da bei jungen Frauen das Brustkrebsrisiko sehr niedrig ist, hat diese geringfügige Risikoerhöhung durch orale Kontrazeptiva praktisch keine Relevanz. Das Risiko einer Hormonersatztherapie (HET) wird unterschiedlich eingeschätzt. Die in den letzten Jahren veröffentlichten Studien zeigen diesbezüglich ein leicht erhöhtes Brustkrebsrisiko.

Genetische Faktoren

Rund 4 bis 9% aller Brustkrebsfälle sind erblich bedingt. Genmutationen an den Tumorsuppressor-Genen BRCA1 und BRCA2 können ein erhöhtes Risiko bedingen. Frauen, in deren naher Verwandtschaft Brustkrebs aufgetreten war, weisen ein erhöhtes Risiko auf, dies umso mehr, je früher und je häufiger diese Erkrankung vorgekommen war. So ist bei zwei Erkrankungsfällen unter Verwandten ersten Grades eine Risikoerhöhung um das Vier- bis Sechsfache nachgewiesen. Keimbahnmutationen am p53-Gen (Li-Fraumeni-Syndrom) bedingen ebenfalls ein erhöhtes Risiko multipler Neoplasien.

Eine hohe ionisierende Strahlung erhöht das Brustkrebsrisiko, allerdings nur bei sehr hohen Strahlendosen. Die Strahlenexposition durch Medizingeräte im Rahmen der üblichen Diagnose und Therapie erhöht das individuelle Risiko nicht. Ob ein Zusammenhang zwischen elektromagnetischen Feldern und einem erhöhten Brustkrebsrisiko besteht, muss noch geklärt werden.

Chemoprävention

Da bei dem Entstehen eines Mammakarzinoms Östrogene eine Rolle spielen, werden zur Prävention Substanzen mit Antiöstrogen-Wirkung eingesetzt. In einer Studie (Breast Cancer Prevention Trial) mit mehr als 13.000 Hochrisikopatientinnen wurde durch die tägliche Einnahme von 20 mg Tamoxifen eine knapp 50%ige Reduktion der Brustkrebs-Inzidenz erzielt. Eine Zwischenauswertung einer weiteren Studie (MORE-Studie), in der prophylaktisch Raloxifen (Evista®) eingesetzt wurde, zeigt ebenfalls eine sehr deutliche Abnahme neu diagnostizierter Mammatumoren.

In einer weiteren Studie (STAR) sollen Raloxifen und Tamoxifen direkt miteinander verglichen werden [9]. Der Nutzen einer Chemoprävention – für welche Zielgruppe?, wann?, wie lange?, welche Dosis? – werden zurzeit noch kontrovers diskutiert. Ob bei Hochrisikogruppen eine Prävention – medikamentös oder durch eine prophylaktische Mastektomie – durchgeführt wird, sollte individuell entschieden werden.

Prävention mit Soja?

Epidemiologische Studien zeigen, dass Mammakarzinome in der ostasiatischen Bevölkerung seltener auftreten als in westlichen Nationen. Man führt dies unter anderem auf unterschiedliche Ernährungsgewohnheiten, insbesondere auf den Verzehr von Sojaprodukten, zurück. Trotz mehrerer Studien ist ein kausaler Zusammenhang bislang nicht bewiesen. Es ist aber wahrscheinlich, dass der regelmäßige Verzehr von Sojaprodukten vor der Geschlechtsreife tumorprotektiv wirkt. In einer vor kurzem in Deutschland durchgeführten Studie konnte gezeigt werden, dass Brustkrebspatientinnen signifikant weniger Genistein zu sich nahmen als Frauen der Vergleichsgruppe, was als Hinweis auf die tumorprotektive Wirkung von Genistein gedeutet werden kann.

Fazit für die Beratung: Eine sojareiche Ernährung kann sinnvoll sein. Dies gilt allerdings nicht für Frauen mit ER-positivem Mammakarzinom [18, 20, 22, 25].

Früherkennung ab 30

Spätestens ab dem 30. Lebensjahr sollten Frauen ihre Brust mit dem Mamillen-Areolar-Komplex und den regionären Lymphabflussgebieten regelmäßig abtasten. Zur Anleitung gibt es Tastmodelle und Informationsmaterial. Die wirksamste Methode zur Erkennung von Vorstufen oder frühen Stadien des Brustkrebs ist die regelmäßige Mammographie (spätestens alle zwei Jahre). Dadurch ist eine Reduktion der Brustkrebssterblichkeit um 20 bis 40% möglich. Den größten Nutzen haben Frauen zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr, aber auch Frauen zwischen 40 und 50 und über 70 Jahren profitieren von dieser Untersuchung.

Die Sonographie ist eine Zusatzuntersuchung für die Abklärung unklarer Befunde und bei jüngeren Frauen mit dichtem Brustdrüsengewebe (Abb. 3 - 4). Bei Hochrisikopatientinnen kann in speziellen Fällen zusätzlich eine Kernspintomographie durchgeführt werden.

Diagnose nach Biopsie

Zeigen Mammographie und Sonographie klärungsbedürftige Veränderungen im Gewebe, erfolgt eine Biopsie (Vakuum- und/oder Stanzbiopsie). Unter lokaler Betäubung wird eine Gewebeprobe aus der Brust entnommen und histologisch untersucht. Liegt ein Tumor vor, kann er bereits jetzt vorläufig klassifiziert werden (endgültig nach der Operation). Dazu dienen der Malignitätsgrad und das TNM-Schema, das die Tumorgröße (T), den Befall der Lymphknoten (N) sowie das Vorhandensein von Fernmetastasen (M) umfasst. Die Zahlen hinter dem Buchstaben geben das jeweilige Ausmaß an.

Für die Wahl der individuellen Therapie werden zusätzlich prognostische und prädiktive Faktoren berücksichtigt. Prognostische Faktoren weisen auf den zu erwartenden individuellen Krankheitsverlauf hin, prädiktive Faktoren verweisen auf die Möglichkeiten, den Krankheitsverlauf therapeutisch zu beeinflussen.

Hormonrezeptoren beim Mammakarzinom

Mammakarzinomzellen besitzen meistens die klassischen Hormonrezeptoren für Östrogene und Progesteron. Vom Östrogenrezeptor (ER) existieren die Subtypen ER-α und ER-β. Der Progesteronrezeptor (PgR) ist ein Folgeprodukt aktivierter Östrogenrezeptoren. Daneben gibt es den Wachstumsfaktorrezeptor HER-2/neu und verschiedene Rezeptoren mit unklarer klinischer Relevanz. ER und PgR werden immunhistochemisch oder biochemisch bestimmt.

50 bis 60% der prämenopausalen Brustkrebspatientinnen und 70 bis 80% der postmenopausalen Patientinnen sind ER-positiv. Ein ER-positiver Status ist prädiktiv günstiger als ein ER-negativer Status, weil hier ein Ansprechen auf eine endokrine Therapie wahrscheinlich ist. Ist die Patientin auch PgR-positiv (was auf funktionell intakte ER hinweist), liegt die Ansprechrate bei rund 70 bis 80%. Unklar ist bislang, warum nicht alle ER-positiven Tumoren auf eine endokrine Therapie ansprechen. Nicht selten ist ein Primärtumor ER-positiv, während seine Metastasen ER-negativ sind. Möglicherweise findet hier für die Metastasenbildung eine selektive Proliferation ER-negativer Zellen statt.

Rezeptorstatus entscheidend für die Therapie

Bei der routinemäßigen pathologischen Untersuchung werden ER, PgR und HER-2/neu bestimmt. Eine endokrine Therapie ist nur sinnvoll bei ER-positiven Tumoren. Dies hat folgenden Hintergrund: Indem Östrogene an den ER binden, können sie über einen komplexen Mechanismus eine Zellproliferation einleiten. Eine Therapie mit Aromatasehemmern, Tamoxifen, Raloxifen (Evista®) oder Fulvestrant (Faslodex®) kann diesen Effekt verhindern.

Eine Überexpression von HER-2/neu auf der Zellmembran wird routinemäßig über eine immunhistologische Bestimmung nachgewiesen und mit einem semiquantitativen Score (0, 1+, 2+, 3+) bewertet. Bei 2+ wird ergänzend die FISH-Methode (Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung) angewandt, mit der sich im Genom die Amplifikation des HER-2/neu-Locus nachweisen lässt. Ist dieser Text positiv oder beträgt der Wert 3+, liegt die Indikation für eine Therapie mit dem monoklonalen Antikörper Trastuzumab (Herceptin®) vor.

Operation meist brusterhaltend

Bis in die frühen 1980er-Jahre wurde die Brust unabhängig vom Alter der Patientin und der Größe des Tumors radial entfernt (Methode nach Halsted). Erst dann setzte sich die Erkenntnis durch, dass in den meisten Fällen ein brusterhaltender Eingriff (BET) zu gleich guten Therapieergebnissen führt. Heute wird in mehr als zwei Dritteln aller Fälle brusterhaltend operiert. In Brustkrebszentren (s. Kasten) liegt die Rate bei knapp 80%. Ein BET ist möglich, wenn der Tumor

  • klein ist (in der Regel unter 2 cm),
  • relativ klein ist (Verhältnis zur Größe der Brust) und
  • nicht in Haut- oder Muskelgewebe eingewachsen ist.

Dabei wird außer dem Tumor ein Sicherheitssaum aus gesundem Gewebe entnommen (Lumpektomie). Ist der Tumor größer, wird meist ein Segment oder ein Viertel der Brust entfernt werden (Segmentektomie, Quadrantektomie), doch kann der Tumor in einigen Fällen durch eine neoadjuvante Chemotherapie so verkleinert werden, dass brusterhaltend operiert werden kann.

Sentinel-Methode

Um festzustellen, ob Krebszellen bereits in das Lymphsystem vorgedrungen sind, werden während der Operation die Lymphknoten aus der Achselhöhle entfernt und feingeweblich untersucht. Dabei werden Lymph- und Nervenbahnen durchtrennt, was zu Schmerzen und unangenehmen Stauungen der Lymphflüssigkeit im Arm mit Taubheitsgefühl und Bewegungseinschränkungen führen kann.

Auf der Suche nach einem schonenderen Verfahren wurde die Sentinel-Methode entwickelt. Dabei wird zunächst nur der erste Lymphkoten in der Achselhöhle, der Wächterlymphknoten (sentinel lymph node), entfernt. Wenn dieser nicht befallen ist, sind es die darunter liegenden Lymphknoten mit großer Wahrscheinlichkeit auch nicht und werden deshalb nicht entfernt werden. Die Sentinel-Methode wird in Deutschland noch nicht routinemäßig angewandt.

Bestrahlung nach chirurgischem Eingriff

Nach jeder brusterhaltenden Operation oder bei unvollständig entfernten Tumoren wird eine Bestrahlung durchgeführt, um Lokalrezidive zu vermeiden. Drei bis sechs Wochen nach der Operation wird über einen fünf- bis sechswöchigen Zyklus hinweg fünfmal pro Woche bestrahlt. Die Gesamtstrahlendosis liegt bei 45 bis 55 Gray, die Einzeldosis also bei weniger als zwei Gray. Eine Bestrahlung dauert rund zwei Minuten und verursacht sonnenbrandähnliche Symptome. Ein neuer Ansatz ist die intraoperative Bestrahlung (Targeted Intraoperative Radiotherapy), die bereits während des Eingriffs erfolgt.

Selten: Mammakarzinom des Mannes

Brustkrebs beim Mann tritt relativ selten auf, und macht in westlichen Ländern weniger als 1% aller Mammakarzinome und 0,2 bis 0,5% aller Karzinome beim Mann aus. In einigen afrikanischen Staaten und insbesondere in Ägypten erreicht das Mammakarzinom eine Häufigkeit von 5 bis 15% aller Karzinome beim Mann. Die therapeutischen Konzepte orientieren sich an der Behandlung des weiblichen Mammakarzinoms. Das lokalisierte Mammakarzinom wird chirurgisch, das fortgeschrittene endokrin therapiert.

Primäre PräventionPrimäre Prävention

  • Übergewicht vermeiden
  • Kein oder mäßiger Alkoholkonsum
  • Viel Obst und Gemüse, wenig tierisches Fett essen
  • Körperliche Aktivität

Soja

Soja enthält die Isoflavone Daidzein und Genistein. Sie wirken u. a. als Östrogen-Agonisten ("Phytoöstrogene"), da sie an Östrogenrezeptoren binden. Ferner verändern sie den Metabolismus von 17β-Estradiol hin zu einer vermehrten Bildung von 2-Hydroxyöstrogen, was das Verhältnis von tumorprotektiven zu karzinogenen Östrogenen verbessert. Tierversuche haben gezeigt, dass eine hohe Aufnahme von Genistein vor der Geschlechtsreife zu einer stärkeren Differenzierung der Brustdrüsenzellen führt und diese weniger sensibel gegenüber karzinogenen Faktoren macht. Andererseits stimulieren die Phytoöstrogene die Proliferation von Brustdrüsenzellen und ER-positiven Mammakarzinomzellen (s. 3. Teil).

Prognostische und prädiktive Faktoren

  • Histopathologische Malignität (Grading)
  • TNM: Tumorgröße, Befall von Lymphknoten, Fernmetastasen
  • ER- und PgR-Status
  • HER-2/neu-Status (Überexpression tritt bei 20–30% aller Patientinnen auf und ist mit einer schlechteren Prognose verbunden)
  • Proliferationsrate (je höher, desto ungünstiger)
  • Tumor-assoziierte Proteolysefaktoren: Plasminogenaktivator vom Urokinasetyp (uPA), Plasminogenaktivator-Inhibitor Typ 1 (PAI-1)

Brustkrebszentren

Viele Experten empfehlen die Behandlung in einem Brustkrebszentrum, in dem eine interdisziplinäre Betreuung möglich ist. In dem Zentrum sollten pro Jahr mindestens 150 Patientinnen mit Mammakarzinom behandelt werden. Die lokoregionäre Rezidivrate innerhalb der ersten fünf Jahre sollte unter 10% liegen (Parameter für die Qualitätssicherung), und das Zentrum sollte regelmäßig an randomisierten klinischen Studien teilnehmen.

Hautpflege während der Bestrahlung

  • 1–2 x pro Woche nur mit Wasser waschen
  • 1–2 x täglich pudern
  • bei leichten Hautreizungen Dexpanthenol- oder Ringelblumensalbe auftragen
  • bei stärkeren Hautreizungen Antiseptika auftragen
  • Hautmarkierungen nicht abwaschen

Dennoch sollten Frauen die Angst vor Krebs abbauen, denn viele kleine medizinische Fortschritte, eine angemessene gesellschaftliche und politische Wahrnehmung der Erkrankung, Kampagnen gegen Brustkrebs und effektivere hormonelle und chemotherapeutische Behandlungen haben dazu geführt, dass ein früh erkanntes Mammakarzinom meist heilbar ist sowie Lebensdauer und Lebensqualität gestiegen sind. Der erste von vier Beiträgen zum Thema Brustkrebs befasst sich mit der Epidemiologie, Prävention und Diagnose sowie mit den Grundzügen der Therapie.

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