Arzneimittel und Therapie

Onkologie: Cetuximab bei metastasiertem Dickdarmkrebs

Der monoklonale Antikörper Cetuximab (Erbitux™) richtet sich gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR), der eine wichtige Rolle für das Wachstum solider epithelialer Tumoren spielt. In einer Studie an Patienten mit metastasiertem, EGFR-positivem, Irinotecan-refraktärem Kolorektalkarzinom zeigte Cetuximab allein oder in Kombination mit Irinotecan klinisch signifikante Wirkung.

Mit Cetuximab wurde ein chimärer monoklonaler Antikörper entwickelt, der hochspezifisch und mit höherer Affinität als endogene Liganden an den EGF-Rezeptor bindet (siehe Kasten). Der EGF-Rezeptor wird von 60 bis 80% der Kolorektalkarzinome exprimiert. In experimentellen Systemen verstärkt Cetuximab die Wirkung des Zytostatikums Irinotecan.

"Austherapierte" Patienten

Nach ermutigenden Ergebnissen in Phase-II-Studien wurde Cetuximab in einer Phase-II-Studie an Patienten mit EGFR-exprimierendem Kolorektalkarzinom verabreicht, die nicht mehr auf Irinotecan-Regime ansprachen. Bei ihnen war die Erkrankung während oder bis zu drei Monate nach einer Irinotecan-basierten Chemotherapie fortgeschritten. Solche Patienten galten bislang als "austherapiert", weil es keine weiteren Behandlungsmöglichkeiten gab.

Nur Cetuximab oder Cetuximab plus Irinotecan

Die offene, randomisierte Studie erfasste 329 Patienten in elf europäischen Ländern. Zwei Drittel (n = 218) erhielten eine Kombination aus Cetuximab und Irinotecan, letzteres in derselben Dosierung, die vor der Studie verabreicht worden war. Das übrige Drittel (n = 111) bekam eine Cetuximab-Monotherapie. In beiden Gruppen wurde Cetuximab in folgender Dosierung intravenös infundiert:

  • Beginn 400 mg pro m² Körperoberfläche
  • danach wöchentlich 250 mg pro m² Körperoberfläche

    Die Behandlung dauerte, bis die Krebserkrankung fortschritt oder inakzeptable toxische Wirkungen auftraten. Patienten der Monotherapie-Gruppe konnten bei Krankheitsprogression zusätzlich Irinotecan erhalten (bei 56 Patienten war dies der Fall). Primärer Endpunkt war die radiologisch bestätigte Remissionsrate. Sekundäre Endpunkte waren die Zeit zur Progression, Remissionsdauer, Überlebenszeit und Häufigkeit von Nebenwirkungen.

    Beide Regime – Cetuximab-Monotherapie und die Kombination mit Irinotecan – zeigten klinisch signifikante Wirksamkeit, wobei die Kombinationstherapie der alleinigen Cetuximab-Gabe überlegen war:

  • Die Remissionsrate betrug 23% gegenüber 11%.
  • Bis zum Fortschreiten der Erkrankung vergingen im Median 4,1 Monate gegenüber 1,5 Monate. Alle Remissionen waren partiell; der Tumor verschwand also nicht vollständig. Die mediane Überlebenszeit unterschied sich mit 8,6 gegenüber 6,9 Monaten nicht signifikant zwischen der Kombinations- und der Monotherapie.

    Akneähnlicher Hautausschlag als Indikator für Wirksamkeit?

    Die Wirksamkeit war unabhängig davon, ob die Patienten mit Oxaliplatin vorbehandelt waren (ca. 63%), und vom Grad der EGFR-Expression. Dagegen wiesen Patienten mit Hautreaktionen auf die Cetuximab-Behandlung höhere Remissionsraten auf als Patienten ohne Hautreaktionen auf Cetuximab: Mit der Kombination hatten 26% der Patienten mit Hautausschlag gegenüber 6% ohne Ausschlag eine Remission, mit der Monotherapie 13% der Patienten mit Hautausschlag gegenüber 0% ohne.

    Nebenwirkungen der Kombination wie bei Irinotecan-Monotherapie

    Durch die Behandlung wurden keine Todesfälle ausgelöst, allerdings vier schwere anaphylaktische Reaktionen auf Cetuximab. Rund 80% der Patienten entwickelten einen akneähnlichen Hautausschlag, 9% vom Grad 3 und 5% vom Grad 4 (Tab. 1). Diarrhö und Neutropenie traten unter der Kombination häufiger auf als unter Cetuximab-Monotherapie. Die Nebenwirkungshäufigkeit ähnelte der einer Irinotecan-Monotherapie. Bei Patienten mit Irinotecan-refraktärem Kolorektalkarzinom zeigt der neue Antikörper Cetuximab allein oder zusammen mit Irinotecan klinische Aktivität.

    Die Kombination mit dem Topoisomerase-I-Hemmer erzielt höhere Remissionsraten als die Monotherapie, und die Patienten bleiben länger progressionsfrei. Daher ist die Kombination zu bevorzugen, es sei denn, die Patienten wollen oder können (z. B. wegen der Nebenwirkungen) nicht weiter Irinotecan bekommen. Für diese Patienten kommt die weniger toxische Cetuximab-Monotherapie in Frage. Eine Lebensverlängerung konnte in dieser Studie allerdings noch nicht nachgewiesen werden. Die Therapiekosten steigen mit Cetuximab gegenüber herkömmlichen Zytostatika-Therapien etwa auf das Dreifache (Tab. 2).

  • Überleben beim metastasierten Kolorektalkarzinom

  • Ohne Chemotherapie: ca. 8 Monate
  • Fluorouracil (+ Leucovorin) ca. 12 Monate
  • + Irinotecan + Oxaliplatin ca. 21 Monate
  • + Cetuximab oder Bevacizumab mögliche weitere Verlängerung des Überlebens?
  • Der EGF-Rezeptor

    EGFR ist der Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF). Beim EGF-Rezeptor (EGFR) handelt es sich um eine Rezeptor-gesteuerte Tyrosinkinase. In inaktiver Form liegt EGFR als Monomer vor. Die Bindung eines Liganden, wie EGF oder TGF-alpha, an die extrazelluläre Domäne des Rezeptors führt dazu, dass Homodimere oder mit anderen Rezeptoren aus derselben Familie Heterodimere gebildet werden. Die Dimerisierung aktiviert die intrazelluläre Tyrosinkinase-Region, und eine Autophosphorylierung setzt eine Signalkaskade in Gang. Die EGFR-Signalkaskade reguliert Schlüsselprozesse der Entstehung und Ausbreitung von Tumoren:

  • Entdifferenzierung
  • Proliferation
  • Migration
  • Angiogenese
  • Schutz vor Apoptose
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