Arzneimittel und Therapie

Zulassungserweiterung: Behandlung der Psoriasis vulgaris mit Etanercept

ck | Die Europäische Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (EMEA) hat Etanercept (Enbrel®) die Zulassung für die Behandlung der Plaque-Psoriasis erteilt. Etanercept ist ein Fusionsprotein, das kompetitiv die Bindung von Tumornekrosefaktor alpha an seine Zelloberflächen-Rezeptoren inhibiert und dadurch die biologische Aktivität von TNF hemmt.

Die Ursache für die Entstehung der chronisch-rezidivierenden Psoriasis liegt maßgeblich in einer Über- bzw. Fehlaktivität des Immunsystems, die in der Produktion von Zytokinen resultiert. Unter diesen kommt dem Tumornekrosefaktor alpha (TNF α) eine besondere Bedeutung im Rahmen der immunologischen Vorgänge zu, mit denen der menschliche Organismus auf Infektionen und Entzündungsprozesse antwortet: es unterhält die inflammatorischen Vorgänge an den verschiedenen Orten im Körper und mit unterschiedlichen Folgen. Bei Psoriasispatienten führen pathologisch erhöhte TNF-α-Spiegel zu einer Hyperproliferation der Keratinozyten und zur charakteristischen Plaquebildung mit den geröteten, schuppenden Hauterscheinungen, die jucken und schmerzen können, während zum Beispiel bei rheumatoider Arthritis aber auch bei Psoriasis-Arthritis inflammatorische Reaktionen an der Synovialis mit konsekutiven Gelenkentzündungen entstehen.

Indikationen für Etanercept

  • Monotherapie oder Kombination mit Methotrexat zur Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, wenn das Ansprechen auf Basistherapeutika unzureichend ist.
  • Behandlung schwerer, aktiver und progressiver Formen der rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind.
  • Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen chronischen Arthritis bei Kindern im Alter von 4 bis 17 Jahren, die unzureichend auf eine Methotrexat-Behandlung angesprochen haben oder eine Methotrexat-Behandlung nicht vertragen.
  • Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica) bei Erwachsenen, wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Basistherapie unzureichend ist.
  • Behandlung des schweren aktiven Morbus Bechterew (Spondylitis ankylosans) bei Erwachsenen, die unzureichend auf eine konventionelle Behandlung angesprochen haben.
  • Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die auf andere systemische Therapien wie Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA nicht angesprochen haben oder bei denen diese Therapien kontraindiziert sind.

Deutlich verlängerte Halbwertszeit

Der Wirkmechanismus von Etanercept beruht auf der kompetitiven Hemmung der Bindung von Tumornekrosefaktor alpha an seine Zelloberflächen-TNF-Rezeptoren, was zu einer Reduktion der biologischen Aktivität von TNF und somit zu einer Verhinderung der durch TNF hervorgerufenen Zellreaktionen führt. Der Tumornekrosefaktor ist ein dominantes Zytokin nicht nur im Entzündungsprozess der rheumatoiden Arthritis. Erhöhte TNF-Spiegel wurden ebenfalls in der Synovialis und den psoriatischen Plaques von Patienten mit Psoriasis-Arthritis sowie im Serum und im synovialen Gewebe von Patienten mit Morbus Bechterew gefunden. Bei der Plaque-Psoriasis führt die Infiltration durch Entzündungszellen zu erhöhten TNF-Spiegeln in psoriatischen Läsionen.

TNF ist ein proinflammatorisches Zytokin, das an einen Zelloberflächen-Rezeptor bindet: den 75-Kilodalton (p75) Tumornekrosefaktor-Rezeptor, der physiologisch in Membran-gebundener und löslicher Form vorkommt. Es wird angenommen, dass die löslichen TNF-Rezeptoren die biologische Aktivität von TNF regulieren. TNF kommt überwiegend als Homotrimer vor, dessen biologische Aktivität abhängig ist von der Quervernetzung der Zelloberflächen-TNF-Rezeptoren.

Etanercept ist in der Lage, die Bindung von TNF an diese Rezeptoren zu inhibieren. Es ist ein menschliches Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein, das durch rekombinante DNA-Technologie über Genexpression aus der Eierstockzelllinie des chinesischen Hamsters gewonnen wird. Es ist ein Dimer eines chimären Proteins, das durch Verschmelzung der extrazellulären Ligandenbindungsdomäne des menschlichen Tumornekrosefaktor-Rezeptor-2 mit der Fc-Domäne des menschlichen IgG1 gentechnisch hergestellt wird. Es hat eine höhere Affinität zu TNF als monomere Rezeptoren und ist deshalb ein potenter kompetitiver Inhibitor der TNF-Bindung an Zellrezeptoren. Die Verwendung einer Immunglobulin-Fc-Region als Verbindungselement führt zu einer verlängerten Serum-Halbwertszeit, die für Etanercept bei etwa 70 Stunden liegt.

Psoriasis vulgaris

Psoriasis (griech.: psora = Schuppe, psao = ich kratze) ist eine nicht ansteckende, chronisch-rezidivierende immunologisch vermittelte Hauterkrankung. Sie betrifft ca. 2% der Bevölkerung, etwa 80 Millionen Menschen weltweit. Von diesen können 25% (d. h. 20 Millionen Menschen) als mittelmäßig bis schwer betroffen eingestuft werden. Die Schuppenflechte ist eine polygene und multifaktorielle Erkrankung, die noch nicht heilbar ist. Auslöser können Infektionen, Stress, endokrine Faktoren, lokales Trauma und bestimmte Arzneistoffe sein. Durch eine T-Zell-vermittelte Entzündungsreaktion kommt es zu einer starken Steigerung der Keratinozytenproliferation und zu den charakteristischen schuppenden, silbrig-glänzenden Plaques. Die Intensität und die Verteilung am Körper können stark variieren. Die Psoriasis ist zwar nicht lebensbedrohlich, hat aber einen enormen Einfluss auf die Lebensqualität der Betroffenen, da die Umwelt oft mit Ablehnung reagiert. Die Folge sind starke physische und psychische Einschränkung.

Zweimal wöchentlich injizieren

Die Behandlungspalette der Psoriasis hat mit der Zulassung von Etanercept eine entscheidende Erweiterung erfahren. Das Biological war neben den Indikationen rheumatoide Arthritis, aktive polyartikuläre juvenile chronische Arthritis und Morbus Bechterew bislang bereits zur Therapie der Psoriasis-Arthritis – etwa jeder dritte Patient mit Schuppenflechte weist diese belastende Gelenkbeteiligung auf – zugelassen.

Die für die Psoriasis-Therapie empfohlene Dosierung beträgt 25 mg zweimal wöchentlich. Alternativ können 50 mg zweimal wöchentlich bis zu 12 Wochen verabreicht werden, gefolgt von einer Dosis von 25 mg zweimal wöchentlich, falls erforderlich. Die Behandlung mit Etanercept sollte bis zum Erreichen der Remission fortgesetzt werden, und zwar bis zu 24 Wochen. Danach muss eine Therapiepause eingelegt werden. Bei Patienten, die nach 12 Wochen nicht angesprochen haben, wird die Behandlung abgebrochen. Falls eine erneute Behandlung mit Etanercept indiziert ist, so werden wieder 25 mg zweimal wöchentlich gegeben, ein "Gewöhnungseffekt" scheint nicht aufzutreten. Der Wirkstoff muss jeweils vor Anwendung in der Durchstechflasche mit 1 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst werden und wird als subkutane Injektion verabreicht.

Häufig Reaktionen an der Injektionsstelle

Die Wirksamkeit von Etanercept im Vergleich zu anderen systemischen Therapien bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis wurde im Rahmen von Studien, die Etanercept konkret mit anderen systemischen Therapien vergleicht, nicht untersucht. Stattdessen wurde die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Etanercept in drei randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studien untersucht, in die mehr als 1200 erwachsene Patienten eingeschlossen waren. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in allen drei Studien war der Anteil an Patienten in jedem Behandlungsarm, der nach 12 Wochen PASI 75 (d. h. eine Verbesserung von mindestens 75% bezogen auf den PASI(Psoriasis Area and Severity Index)-Ausgangswert) erreicht hatte.

 

Selbsthilfe bei Schuppenflechte

Bei vielen Fragen rund um die Psoriasis kann der Deutsche Psoriasis Bund e.V. helfen. Er stellt Informationsmaterial zur Verfügung und vertritt die Interessen der an Schuppenflechte erkrankten Menschen. Deutscher Psoriasis Bund e.V. Seewartenstr. 10 20459 Hamburg Telefon 0 40/22 33 99 0, Fax 0 40/22 33 99 22 info@psoriasis-bund.de, www.psoriasis-bund.de

Die Studienresultate zeigten, dass der Einsatz von Etanercept zu einer signifikanten Besserung sowohl der Hauterscheinungen als auch der Lebensqualität führt. Es liegen bereits 12 Jahre klinischer Erfahrung für Etanercept bisher vor, weltweit wurde es bei über 255.000 Patienten eingesetzt. In klinischen Studien wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von Etanercept und Glucocorticoiden, Salicylaten, nicht-steroidalen Antirheumatika, Analgetika oder Methotrexat keine Wechselwirkungen festgestellt. Bei Patienten, die gleichzeitig Etanercept und Anakinra erhielten, wurde eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet im Vergleich zu Patienten, die entweder nur mit Etanercept oder mit Anakinra behandelt wurden. Die Kombination von Etanercept und Anakinra wird deshalb nicht empfohlen.

In doppelblinden klinischen Studien, in denen Etanercept mit Plazebo verglichen wurde, waren Reaktionen an der Injektionsstelle – einschließlich Blutung, Bluterguss, Erythem, Juckreiz, Schmerzen und Schwellung – die häufigsten unerwünschten Ereignisse. Sehr häufig traten Infektionen einschließlich Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Zystitis und Hautinfektionen auf.

Quelle 
Prof. Dr. med. Michael Sticherling, Leipzig; Prof. Dr. med. Wolf-Henning Boehncke, Frankfurt/M.; Michael Graf, Frankfurt/M: Pressekonferenz „Neue Perspektiven mit Enbrel®: Ein Paradigmenwechsel in der Psoriasis-Therapie“, Paris, 22. Oktober 2004, veranstaltet von der Wyeth Pharma GmbH, Münster.

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