Biopharmazie

F. Merkus, C.-M. LehrIntranasale Applikation von Arz

Die intranasale Applikation von Arzneistoffen könnte in einigen Fällen eine attraktive Alternative zur oralen oder transdermalen Applikation oder zur Injektion sein. Denn viele oral applizierte Arzneimittel werden großenteils im Magen-Darm-Trakt abgebaut und nur unvollständig resorbiert; danach werden sie in der Regel zu einem großen Prozentsatz in der Leber abgebaut (First-pass-Effekt), sodass nur eine kleine Menge den Wirkort erreicht. Transdermale therapeutische Systeme zeichnen sich durch ein konstantes Freisetzungsprofil aus, das bei vielen Arzneistoffen nicht sinnvoll ist. Die Applikation per Injektion oder Infusion ist oft umständlich, manchmal schmerzhaft und relativ teuer. Aus solchen Erwägungen wird die intranasale Applikation, die z. B. für Nicotin und Cocain schon lange bekannt ist, auch für bestimmte Arzneistoffe untersucht. Es ist zu erwarten, dass in etwa zehn Jahren eine große Zahl intranasal applizierbarer Arzneimittel zur Verfügung steht.

Intranasale Resorption: maximal in 30 Minuten

Die Schleimhaut der Nase hat eine Oberfläche von ungefähr 160 cm². Ein Arzneistoff braucht hier lediglich eine einfache Epithelschicht zu passieren, um in die Blutbahn zu gelangen. Die Resorption von lipophilen Stoffen ist in aller Regel problemlos (z. B. Nicotin, Cocain). Kleine hydrophile Moleküle wie auch kleinere Peptide (z. B. Desmopressin) gelangen ebenfalls relativ gut durch das Nasenepithel.

Voraussetzung für die Resorption ist jedoch – ähnlich wie bei der intestinalen Resorption –, dass der Arzneistoff als wässrige Lösung appliziert wird oder dass er sich schnell in der Schleimschicht der Mucosa auflöst, wenn er in fester Form verabreicht wird.

Die Nase wird ständig gründlich gereinigt, indem Millionen von Flimmerhärchen den Schleim kontinuierlich zum Rachen transportieren. Dieser wichtige Prozess – die mukoziliäre Clearance – darf durch Arznei- oder Hilfsstoffe nicht längere Zeit gestört werden. Dies bedeutet andererseits, dass die Resorption eines Arzneistoffs schnell vonstatten gehen muss, etwa in 30 Minuten, weil er sonst in den Rachen gelangt und verschluckt wird.

Para- und transzellulärer Transport

Bei der Passage von Arzneistoffen durch das Nasenepithel kann man – wie bei anderen einschichtigen Epithelien (Darm- oder Lungenschleimhaut) – zwischen einem Transport durch die Zellzwischenräume (parazellulär) oder durch die Zellen (transzellulär) unterscheiden (Abb. 1). Der transzelluläre Transport überwiegt bei lipophilen Molekülen (z. B. Nicotin, Cocain, Estradiol), der parazelluläre Transport ist wegen der dichten Zell-Zell-Verbindungen ("tight junctions") nur bei kleinen hydrophilen Molekülen möglich, das heißt: Je größer das Molekül, umso schwieriger ist der parazelluläre Transport.

Viele Forscher haben mit Bedauern feststellen müssen, dass der Transport von großen Peptiden, wie z. B. Insulin oder Wachstumshormon, durch das Nasenepithel nur unter Zusatz von aggressiven Hilfsstoffen möglich ist. Untoxische Resorptionsverbesserer für therapeutische Anwendungen stehen noch nicht zur Verfügung. Auch die aktive Aufnahme von Arzneistoffen über spezifische Transportproteine (Route 3, Abb. 1) wurde an der Nasenschleimhaut bereits nachgewiesen, allerdings bislang nur an Tiermodellen oder in Zellkultursystemen. Der aktive Transport betrifft insbesondere Aminosäuren (z. B. L-Tyrosin, L-Phenylalanin oder L-Tryptophan) sowie kleine Peptide mit maximal drei Aminosäuren.

Dem stehen Effluxsysteme gegenüber, deren Aufgabe es ist, über passive Diffusion in die Zelle gelangte Fremdstoffmoleküle wieder hinauszupumpen. Sie sind häufig auf der luminalen Seite (Apikalseite) der polaren Epithelzellen lokalisiert, woraus sich insgesamt ein bevorzugter Stofftransport in sekretorischer Richtung ergibt (Route 5, Abb. 1). Der wohl bekannteste Efflux-Transporter ist das P-Glykoprotein, welches ursprünglich an Krebszellen, wo es die Multi-drug-Resistenz verursacht, entdeckt wurde.

Inzwischen sind derartige Transporter auch an anderen Epithelien, insbesondere auch an der Darmschleimhaut, identifiziert worden. Sie führen gerade bei kleinen lipophilen Arzneistoffen, die eigentlich gut resorbiert werden müssten, zu Bioverfügbarkeitsproblemen. Die Erforschung dieser biochemischen Resorptionsbarriere steht noch ganz am Anfang, doch ist davon auszugehen, dass die Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen sich mit Inhibitoren dieser Effluxsysteme signifikant verbessern lassen sollte.

Für große Moleküle, wie z. B. Proteine, kommt die Resorption über membranständige Transportproteine weniger infrage. Aus der Physiologie ist jedoch bekannt, dass Makromoleküle mittels vesikulärer Transportvorgänge (Endo- bzw. Transzytose, Route 4, Abb. 1) durch ein an sich undurchlässiges Epithel gelangen können.

Bekannte Beispiele sind die Sekretion von Immunglobulinen in die Muttermilch sowie die Resorption derselben aus dem Darm des Säuglings. Auch Vitamin B12 wird über Transzytose aus dem Darm resorbiert, indem es an den Intrinsic Factor gekoppelt ist. Ein weiteres Beispiel physiologischer Transzytose ist der Transport von Eisen durch das Epithel, wobei Transferrin als Transportprotein fungiert. Nach Abgabe des Eisens an der Basolateralseite diffundiert das Transferrin zur Apikalseite der Epithelzelle zurück. Das Transferrin-System ist insbesondere am Endothel der Gehirnkapillaren, also an der Blut-Hirn-Schranke, stark ausgeprägt. Analoge Transporter können zwar auch für die Nasenschleimhaut postuliert werden; ihre genaue Erforschung und erst recht die gezielte pharmazeutische Nutzung stehen jedoch noch aus.

Intranasal angewandte Arzneistoffe auf dem Markt

Im Folgenden seien einige Beispiele für intranasal angewandte Arzneistoffe vorgestellt, die bereits heute auf dem Markt sind.

Analgetika In den Vereinigten Staaten gibt es ein Butorfanol-Nasenspray, während die intranasale Applikation von u. a. Morphin und Fentanyl sich zurzeit in klinischen Prüfungen befindet.

Benzodiazepine Obwohl noch keine optimale intranasale Formulierung für Benzodiazepine gefunden wurde, erscheinen doch regelmäßig positive Berichte in der Literatur über u. a. intranasal appliziertes Midazolam als patientenfreundliche Alternative in der Anästhesie oder bei epileptischen Krämpfen [3].

Cobalamin Zur Behandlung eines Vitamin-B12-Mangels wird Cobalamin (Vitamin B12) in Form von Hydroxocobalamin oder Cyanocobalamin injiziert, und zwar meistens einmal im Monat. In den Vereinigten Staaten wurde ein intranasales Cyanocobalamin-Gel auf den Markt gebracht, während in Europa ein Hydroxocobalamin-Nasenspray zurzeit in klinischer Prüfung ist [2, 8, 14]. Beide Präparate erhöhen den Plasmaspiegel von Cobalamin effektiv und werden in der Zukunft die Injektionstherapie überflüssig machen (Abb. 2).

Estradiol Ein aktuelles Beispiel ist intranasales Estradiol (Aerodiol®) [4, 6, 13], das z. B. in Frankreich und Großbritannien im Handel ist, während Estradiol bei uns nur oral oder per Pflaster zur hormonalen Substitutionstherapie appliziert wird. Die intranasale Dosis beträgt lediglich 150 bis 300 µg; oral sind hingegen 1 bis 2 mg erforderlich, um den gleichen Plasmaspiegel zu erzielen, was mit dem großen First-pass-Effekt zusammenhängt (Abb. 3 und 4).

Die intranasale Resorption von Estradiol vollzieht sich innerhalb von etwa 20 Minuten; es ist – im Gegensatz zur kontinuierlichen Freisetzung oraler und transdermaler Präparate – ein "pulsatile drug delivery", da während 24 Stunden nur für eine kurze Zeit ein erhöhter Plasmaspiegel auftritt. Nach intranasaler (und transdermaler) Applikation ist das Mengenverhältnis zwischen Estradiol und Estron viel physiologischer als nach oraler Applikation (Abb. 5).

Da Metabolismus und Blutspiegelverlauf bei intranasaler, transdermaler und oraler Hormon-Ersatztherapie unterschiedlich sind, wäre es wissenschaftlich nicht korrekt, negative Ergebnisse epidemiologischer Studien mit oral applizierten Hormonkombinationen auf eine intranasale oder transdermale Therapie zu übertragen. Davon abgesehen zeigte es sich im Hinblick auf die Patientenfreundlichkeit, dass viele Frauen nach einer Cross-over-Studie zwischen Nasenspray und Pflaster die einmal tägliche intranasale Applikation bevorzugen.

Sumatriptan und Dihydroergotamin Sumatriptan (Imigran®) kann bei einem Migräneanfall intranasal appliziert werden. Es ist jedoch fraglich, ob dabei der größte Anteil tatsächlich über die Nase resorbiert wird. Die Resorptionskurve nach intranasaler Applikation weicht zumindest kaum von der Kurve nach oraler Applikation ab [5].

Von der intranasal applizierten Dosis wird anscheinend relativ viel geschluckt und anschließend intestinal resorbiert. Da der Wirkstoff in diesem Falle bereits gelöst ist, erfolgt die Resorption naturgemäß schneller als nach Gabe einer Tablette. In der Praxis erwies sich jedoch die intranasale Applikation, die eine teils nasale, teils intestinale Resorption zur Folge hat, durchaus als gut wirksam. Das neu eingeführte Zolmitriptan Nasenspray (Zomig®) zeigt ein dem Sumatriptan vergleichbares Resorptionsprofil. Auch hier wird vermutlich die intranasal applizierte Dosis zum großen Teil geschluckt und somit wiederum rascher resorbiert als nach Gabe einer Tablette.

Dihydroergotamin als Nasenspray ist in verschiedenen Ländern zur Behandlung von Migräneanfällen erhältlich. Oral wird Dihydroergotamin wegen des First-pass-Effektes kaum resorbiert, während die Bioverfügbarkeit bei intranasaler Applikation 20 bis 30% beträgt [7, 15]. Wegen der noch relativ großen therapeutischen Dosis wird derzeit intensiv an neuen Formulierungen gearbeitet. Da bei Migräne die orale Applikation von Arzneimitteln wegen der Gefahr von Erbrechen und einer stark verlangsamten Magenentleerung problematisch ist, bieten Zubereitungen mit intranasaler Wirkstoffresorption hier prinzipiell einen großen Vorteil.

Intranasale Arzneistoffe in der Entwicklung Die orale Resorption von Melatonin ist wegen des First-pass-Effektes sehr unvollständig, langsam und variabel (Abb. 6). Deshalb wird hier an einer Formulierung zur intranasalen Applikation gearbeitet. Da Melatonin ein kleines, sehr lipophiles Molekül ist, wird es intranasal in ungefähr 5 bis 10 Minuten sehr gut resorbiert [11].

Andere Pharmaka, von denen eine intranasale Applikationsform in der Entwicklung ist, sind Apomorphin zur Behandlung von "On-off-Fluktuationen" bei Parkinson-Patienten und PDE-5-Hemmer wie Sildenafil, die bei Erektionsstörungen indiziert sind. In einigen Ländern ist ein Nicotin-Nasenspray auf dem Markt, es reizt jedoch die Nasenschleimhaut, weshalb man auf der Suche nach besseren Formulierungen ist.

Peptidhormone Calcitonin Wie bereits gesagt, ist die intranasale Resorption von größeren Peptiden problematisch. So ist die intranasale Bioverfügbarkeit von Calcitonin (Molekülmasse ca. 3500 D) gering und sehr variabel. Zwar wurden entsprechende Präparate zur Vorbeugung der Osteoporose in den Vereinigten Staaten, Europa und auch in Deutschland (z. B. Calcitonin AZU®) bereits auf den Markt gebracht, aber viele suchen weiterhin nach einer besseren Formulierung.

Neurohypophysenhormone und Hypothalamushormone Die Neurohypophysen- und Hypothalamushormone sind kleinere Peptide (1000 bis 1500 D), was deren Resorption erleichtert [10]. Oxytocin wird intranasal angewendet zur Förderung der Milchbildung. Intranasal appliziertes Desmopressin hat einen antidiuretischen Effekt, der ungefähr ein Zehntel des Effektes nach intramuskulärer Applikation beträgt. Von beiden Wirkstoffen gibt es in Deutschland schon länger entsprechende Fertigarzneimittel.

Die mittlere intranasale Bioverfügbarkeit von Buserelin (Suprecur®, ca. 3%), Gonadorelin (1 bis 2%) und Nafarelin (Synarela®, 2,8%) ist groß genug, um die intranasale Route in der täglichen Praxis gegenüber der Injektionstherapie vorzuziehen. In Deutschland ist ein Nasenspray von Buserelinacetat (Profact®) zur Behandlung des Prostatakarzinoms auf dem Markt, ebenso eine intranasale Lösung von Protirelin für den TRH-Test zur Differenzialdiagnose bei Schilddrüsenerkrankungen. Bei Patienten mit Rhinitis sollte der TRH-Tests allerdings nicht intranasal durchgeführt werden.

Riechnerv als Transportroute?

Ausgehend von Untersuchungen aus den 70er-Jahren, die den Transport von Viruspartikeln und Enzymproteinen über vesikulären Transport entlang olfaktorischer Neuronen bei Ratten nachwiesen, hat der Transportweg von der Nase über den Riechnerv direkt ins Gehirn immer wieder das Interesse auf sich gezogen [9].

Vorletztes Jahr wurde eine Studie an gesunden Probanden publiziert [1], in der berichtet wurde, dass die Peptidhormone Melanocortin und Insulin nach intranasaler Applikation rasch in der Zerebrospinalflüssigkeit anfluteten. Allerdings wurden bei dieser Studie keine Kontrollexperimente mit der intravenösen Applikation durchgeführt, sodass die im Raum stehende Frage damit nicht beantwortet wurde.

Kürzlich ergab eine Studie an Neurochirurgie-Patienten mit Zerebrospinal-Drainage, dass der Transport in die Zerebrospinalflüssigkeit für die Modell-Substanzen Melatonin (klein und lipophil) und Hydroxocobalamin (groß und hydrophil) nach intranasaler und nach intravenöser Applikation ähnlich war. Dies deutet darauf hin, dass der Transport dieser Substanzen bei beiden Applikationsarten über die Blut-Hirn-Schranke erfolgt [12]. Damit erscheint die Frage eines direkten Zugangs für intranasal applizierte Arzneimittel über den Riechnerv direkt ins Gehirn zunächst als widerlegt.

Durch die Nase: Vor- und Nachteile

Bei der Beurteilung, ob ein Arzneistoff intranasal angewendet werden kann, sind die Vor- und Nachteile dieser Applikationsroute gegeneinander abzuwägen. Vorteile der intranasalen Applikation sind

  • das Umgehen des First-pass-Effektes,
  • die schnelle und kurz andauernde ("pulsatile") Resorption,
  • die Leichtigkeit der Applikation,
  • die Unempfindlichkeit (im Gegensatz zur oralen Applikation) gegenüber einer verzögerten Magenentleerung oder Erbrechen,
  • die niedrigen Kosten und
  • die völlige Schmerzlosigkeit im Vergleich mit Injektionen.

Die Eigenheiten der intranasalen Applikation sind jedoch für bestimmte Arzneistoffe von Nachteil:

  • Sie ist nur für Arzneistoffe geeignet, die in niedriger Dosierung wirksam sind.
  • Der Arzneistoff muss wasserlöslich sein oder sich zumindest in kurzer Zeit in der Schleimschicht auflösen.
  • Wirkstoff und Hilfsstoffe dürfen keine lokale Irritation auslösen.
  • Die intranasale Applikation ist ungeeignet für Arzneistoffe, bei denen das Auftreten von Blutspiegel-Peaks unerwünscht ist bzw. ein konstanter Blutspiegel oder eine sehr langsame Resorption erforderlich ist.

Zukünftige Innovationen

Die pharmazeutisch-technologischen Aspekte intranasaler Formulierungen stellen eine große Herausforderung an die Forschung dar. Sofern intranasale Applikationsformen neu und innovativ sind, ist auch ihre Patentierung möglich. Zu Recht wird dann von einem neuen "Drug Delivery System" gesprochen. Auch die intranasale Applikation von Impfstoffen bietet interessante Perspektiven. Es dürfte beispielsweise einen großen Fortschritt darstellen, wenn Grippeschutzimpfungen oder Impfprogramme in Entwicklungsländern auf dem Wege einer intranasalen Applikation durchgeführt werden könnten.

Die Nasenschleimhaut eignet sich prinzipiell zur Verabreichung von Arzneistoffen mit systemischer Wirkung, doch die meisten Arzneistoffe überwinden die Barriere nicht so leicht wie das Nicotin im Schnupftabak oder missbräuchlich geschnupftes Cocain. Die Molekülgröße und Lipophilie spielen hier ebenso eine Rolle wie die spezifischen Transportwege durch die Zellbarriere und die Interaktion mit Transportproteinen. Die intranasale Applikation ist leichter zu handhaben als andere parenterale Applikationsformen. Sie ist für einige kleine Moleküle bereits etabliert. An der besseren Penetration von Peptiden wie Insulin durch die Nasenschleimhaut wird gearbeitet.

Das Wichtigste in Kürze

  • Arzneistoffe werden bei intranasaler Applikation in sehr unterschiedlichem Maße resorbiert, was u. a. von der Molekülgröße, der Lipophilie, dem Transportweg durch die Zellbarriere und der Interaktion mit Transportproteinen abhängt.
  • Falls ein Arzneistoff intranasal gut resorbiert wird, lassen sich therapeutische Plasmaspiegel mit einer geringeren Dosis erzielen als bei oraler Applikation.
  • Die intranasale Applikation ist leichter zu handhaben als andere parenterale Applikationsformen. Sie ist bereits für kleine Moleküle, einschließlich sehr kleiner Peptide, etabliert.
  • An der Verbesserung der Penetration größerer Peptide (z. B. Insulin) durch die Nasenschleimhaut wird gearbeitet. Nach Ablauf von etwa zehn Jahren sollen die Probleme gelöst sein.
  • Die vermutete Existenz einer direkten Transportroute über den Riechnerv von der Nase ins Gehirn konnte bislang nicht bestätigt werden.

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