Arzneimittel und Therapie

Fortgeschrittener Lungenkrebs: Überlebensvorteil durch Erlotinib

Roche, Genentech und OSI Pharmaceuticals habe positive Ergebnisse einer Phase-III-Studie mit dem EGFR-Hemmer Erlotinib (Tarceva®) bei rückfälligen Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) bekannt gegeben. Die Studie hat ihren primären Endpunkt erreicht: Die Gesamtüberlebenszeit konnte mit Erlotinib im Vergleich zu Plazebo verlängert werden.

Die internationale Studie wurde vom National Cancer Institute of Canada, Clinical Trials Group der Queens University (NCIC CTG), durchgeführt. Der primäre Endpunkt der Studie war eine Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Die sekundären Endpunkte umfassten die Zeitspanne bis zur Verschlechterung der Symptome, das progressionsfreie Überleben sowie das Ansprechen des Tumors.

Diese Studienresultate bestätigen die bereits früher beobachtete viel versprechende Wirkung von Erlotinib als Monotherapeutikum bei rückfälligen Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, so Hoffmann-LaRoche. Erlotinib ist der erste Vertreter der Wirkstoffklasse der EGFR-Hemmer, der bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs einen Überlebensvorteil erzielt.

EGFR-Inhibitoren Gefitinib, Erlotinib und Cetuximab

Der Epidermal Growth Factor Receptor EGFR (auch erbB1 oder HER-1 genannt) ist der erste von vier Transmembran-Rezeptoren der HER-Familie. Wenn ein Ligand am extrazellulären Anteil des Rezeptors andockt, wird der intrazellulär gelegene Tyrosinkinase-Anteil aktiviert. Die durch dieses Enzym katalysierte Phosphorylierung löst komplexe intrazelluläre Signale und Reaktionen aus.

In der Folge werden Angiogenese und die Zellproliferation angeregt, die Zelladhäsion und -motilität stimuliert und dadurch die Invasion und Metastasierung von Tumorzellen gefördert. Bei einigen Krebsformen wie Lungen-, Brust-, Prostata-, oder Kolonkarzinom sind diese Vorgänge in fortgeschrittenen, therapieresistenten Stadien überaktiv.

Um in diese gestörte Signalkaskade einzugreifen, werden derzeit verschieden Angriffspunkte untersucht: Entwicklung monoklonaler Antikörper, small molecule-Inhibitoren, rekombinante EGF-Toxin-Fusionsproteine oder EGF-Rezeptor-Vaccine. Vor allem die Tyrosinkinasen sind häufig von Mutationen bzw. Überexpression betroffen und stellen daher ein lohnendes therapeutisches Angriffsziel dar.

Gefitinib (Iressa®) und Erlotinib (Tarceva®) sind Hemmstoffe der intrazellulär gelegenen Tyrosinkinase. Sie sind bei etlichen Krebsarten schon als Monotherapie aktiv, z. B. bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, Kolorektalkarzinom, Eierstockkrebs und Karzinomen der Mundhöhle, und sie werden derzeit in der Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika im Rahmen von Phase-III-Studien getestet.

Der monoklonale Antikörper Cetuximab (Erbitux®) bindet spezifisch und kompetitiv an den EGFR. Er verhindert die Dimerisierung des EGFR auf der Zelloberfläche, so dass die Signalkaskade gar nicht erst in Gang kommt. In Kombination mit Strahlen- und Chemotherapie entfaltet Cetuximab synergistische Wirkung:

Es unterdrückt die zelleigenen DNA-Reparaturmechanismen; somit kann die mit der Standardtherapie erzielte DNA-Zerstörung nicht korrigiert werden und die Tumorzelle stirbt ab. In den USA hat Cetuximab bereits die Zulassung von der FDA zur Behandlung von fortgeschrittenem Dickdarm- und Rektumkarzinom erhalten, der bereits auf andere Organe übergegriffen hat. ck

Studien mit Erlotinib gegen weitere solide Tumoren

Erlotinib ist ein kleines Molekül, das auf den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 1 (HER1) abzielt. HER1, auch EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) genannt, ist eine wichtige Komponente der HER-Signalübertragung, die bei der Entstehung und dem Wachstum zahlreicher Krebsarten eine wichtige Rolle spielt.

Erlotinib blockiert bei der HER1-Signalübertragung die Tyrosinkinase-Aktivität innerhalb der Zelle, was zu einer Hemmung des Tumorzellwachstums führen kann. Ergebnisse einer Phase-III-Studie mit Erlotinib bei Bauchspeicheldrüsenkrebs werden für die zweite Hälfte 2004 erwartet.

Weitere Studien wurden begonnen, um die Wirksamkeit von Erlotinib auch bei anderen soliden Tumoren, unter anderem Eierstockkrebs, Dickdarmkrebs, Kopf- und Halstumoren, Nierenzellkrebs, Gliom und Magen-Darm-Krebs, zu untersuchen.

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