Dermatologie

J. M. Bultmann et al.Gleicher Wirkstoff – glei

Auch bei der Abgabe verschreibungsfreier Arzneimittel steht der Apotheker häufig vor der Frage: Originalpräparat oder Generikum? Bei Dermatika können bereits geringe Abweichungen der Zubereitung Freisetzung und Penetration des Wirkstoffs in die Haut beeinflussen. Daher ist die therapeutische Äquivalenz von Originalpräparat und Generikum selbst bei Übereinstimmung von Wirkstoff, Wirkstärke und Darreichungsform nicht zwangsläufig gegeben. Auch die Hautpenetration des gegen Lippenherpes häufig eingesetzten Wirkstoffs Aciclovir wird durch Unterschiede in der Zusammensetzung der Grundlage messbar beeinflusst.

Während systemisch wirkende Arzneimittel über die Plasmaspiegel nach der Applikation verglichen werden können, existieren für lokal wirksame Topika keine anerkannten Testsysteme zum Nachweis der Bioäquivalenz.

Deshalb sind die Ergebnisse klinischer Studien insbesondere dann nicht auf andere wirkstoffgleiche Präparate übertragbar, wenn biopharmazeutische Daten der Zubereitungen fehlen oder biopharmazeutische Tests bereits Unterschiede zeigen.

Grenzfläche Haut

Die Haut bietet dem Organismus mechanischen Schutz und ist wichtigster Temperaturregulator, sie verhindert das Austrocknen des Körpers, hält kurzwellige Strahlung ab und verhindert mit ihrem "Säureschutzmantel" die Vermehrung von pathogenen Bakterien.

Die Haut wird untergliedert in

  • die Oberhaut (Epidermis) mit vier bis fünf histologisch abgrenzbaren Schichten,
  • die Lederhaut (Dermis oder Corium) und
  • die Unterhaut (Subcutis; Abb. 1).

Aus pharmazeutisch-technologischer Sicht stellt die Haut eine mehrschichtige Diffusionsbarriere zwischen topisch applizierten Arzneimitteln und dem Körperinneren dar. Zunächst kann der leicht saure pH-Wert der Hautoberfläche die Penetration der äußerlich aufgetragenen Stoffe beeinflussen.

Die dicke, zähe, relativ trockene Hornschicht (Stratum corneum) ist hauptsächlich für die Barrierefunktion verantwortlich. Die pharmazeutisch-technologische Herausforderung besteht darin, für jeden Arzneistoff eine optimale Grundlage herzustellen, die gewährleistet, dass dieser an seinen Wirkort gelangt.

Dabei kann es erwünscht sein, dass der Arzneistoff nach der Freigabe aus der Darreichungsform

  • die gesamte Haut durchdringt und in den Blutkreislauf gelangt (systemische Verfügbarkeit; Beispiele für solche transdermalen therapeutischen Systeme sind Glyceroltrinitrat- und Isosorbiddinitratsalben sowie nicotin- und östrogenhaltige Pflaster) oder
  • die Hornschicht durchdringt und sich in einer bestimmten, tiefer gelegenen Hautschicht anreichert (regionale Verfügbarkeit) oder
  • auf der Haut freigesetzt wird und dort verbleibt (lokale Verfügbarkeit) [1].

Entsprechend gibt es eine ungeheure Vielfalt an dermal applizierbaren Arzneiformen.

Galenische Typisierung der Dermatika

Neben den eher seltener angewendeten Aerosolen oder Pudern, Lotionen und Lösungen existiert ein breites Spektrum der flüssigen Emulsionen und insbesondere der klassischen halbfesten Zubereitungen, zu denen die Darreichungsformen Creme, Salbe, Gel und Paste zählen (Tab. 1).

In den galenischen Grundlagen kann der Wirkstoff gelöst oder dispergiert vorliegen. Seine Löslichkeit ist generell vom Grundlagentyp abhängig, aber auch von den anderen Komponenten, die jeweils in einem Präparat enthalten sind. Selbst Zubereitungen mit nach Art und Menge identischen Bestandteilen können in ihren Eigenschaften differieren, wenn sie auf unterschiedlichem Wege bzw. unter abweichenden Bedingungen hergestellt werden [2].

Als komplexe zusammenhängende Einheit entscheidet die galenische Grundlage über

  • die Applikationseigenschaften,
  • die Freigabe des Wirkstoffs sowie
  • die Penetration des Wirkstoffs in die Haut und damit letztendlich über die Wirksamkeit des Fertigarzneimittels bei der gegebenen Indikation (s. Kasten).

Applikation und kosmetische Eigenschaften

Die erfolgreiche Anwendung eines topischen Präparates hängt zunächst von dessen Applikationseigenschaften ab, da diese einen wesentlichen Einfluss auf die Akzeptanz beim Patienten haben. Die Creme oder Salbe sollte sich problemlos aus dem Behältnis entnehmen lassen und darf deshalb weder zu zäh noch zu dünnflüssig sein.

Weiterhin sollte die Zubereitung eine angemessene Spreitbarkeit aufweisen, damit sie sich auf die betroffene, oft auch geschädigte und empfindliche Hautstelle, ohne großen Druck in nicht zu dicker Schicht auftragen lässt. Bei Zubereitungen mit suspendierten Wirk- oder Hilfsstoffen sollte die Teilchengröße so gering sein, dass die Partikel nicht tastbar sind. Insbesondere bei Suspensionssystemen können solche Partikel leicht durch Umkristallisationsprozesse entstehen.

Bei Anwendung in der Mund- oder Lippenschleimhaut ist auch die geschmackliche Komponente nicht zu vernachlässigen. Generell sind optische Auffälligkeiten wie z. B. Farbe, weiße Filmbildung oder fettiger Glanz an sichtbaren Körperregionen unerwünscht, fettreiche Salben auch an durch Kleidung bedeckten Körperstellen.

Freisetzung des Wirkstoffs

Ist das Präparat auf die Haut aufgebracht, so garantiert dies noch nicht, dass der Arzneistoff seinen Wirkort tatsächlich erreicht. Dazu muss er zunächst aus der Zubereitung freigegeben werden. Das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Freisetzung sind von den chemisch-physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs und von den Charakteristika der Grundlage abhängig (s. Kasten).

Für hochviskose Zubereitungen oder Matrixsysteme wird die Grundlage zum begrenzenden Faktor für die Wirkstofffreisetzung. Die Quadratwurzelfunktion nach Higuchi [3] beschreibt für diese Fälle die Abhängigkeit der Freisetzung von Faktoren wie Löslichkeit, Partikelgröße und Diffusionskoeffizient.

Der Anstieg der Freigabe eines wasserlöslichen Arzneistoffes aus halbfesten Zubereitungen in der Reihenfolge W/O (Wasser-in-Öl)-Zubereitung ' O/W (Öl-in-Wasser)-Zubereitung ' Hydrogel korreliert mit dem Anstieg der Diffusionskoeffizienten [4].

Bei Grundlagen mit geringer Viskosität hängen die Freisetzungsraten vor allem von der Sättigungskonzentration des Wirkstoffs ab: Suspendierte Partikel zeigen in Abhängigkeit von ihrer Größe eine konstante Freisetzungskinetik (Funktion nullter Ordnung), während bei gelösten Wirkstoffen die Freigabegeschwindigkeit mit abnehmender Wirkstoffkonzentration in der Grundlage kontinuierlich geringer wird. Bei Mehrphasensystemen kommt erschwerend hinzu, dass der Verteilungskoeffizient zwischen den Phasen zu berücksichtigen ist.

Die Faktoren, welche für die Freisetzung des Wirkstoffs relevant sind, haben allerdings keine große Bedeutung für dessen Penetration in die Haut. Die Tatsache, dass der Wirkstoff freigesetzt wird, gewährleistet deshalb noch nicht, dass er auch an seinen Wirkort gelangt [5].

Verbesserung der Penetration

Die Bereitstellung eines topisch applizierten Arzneistoffs in einer tiefer gelegenen Hautschicht kann schon durch geringe Modifikationen der Formulierung moduliert werden, da verschiedene Komponenten der Zubereitung die Löslichkeit und die Diffusion durch das Stratum corneum beeinflussen (Tab. 2).

Die Effekte solcher Penetrationsverbesserer beruhen darauf, dass sie

  • eine hohe Affinität zur Haut besitzen,
  • eine gute Spreitbarkeit auf und in der Haut haben,
  • in die Haut eindringen, ohne sie zu durchdringen,
  • den Arzneistoff gut lösen und deshalb ausreichend weit und schnell "mitschleppen".

Beispiele für Penetrationsverbesserer sind Propylenglykol, Oleyloleat, mittelkettige Triglyceride, Isopropylmyristat, aber auch Harnstoff, welcher eine erhöhte Wassereinlagerung in der Haut bewirkt und dadurch für eine schnellere Penetration sorgt.

Durch den Zusatz bestimmter Penetrationsverbesserer in bestimmten Konzentrationen zur Formulierung kann das Wirk-Zeit-Profil des Arzneistoffs in einer bestimmten Hautschicht gesteuert werden [6 – 8]. Demgemäß kann die Bioverfügbarkeit verschiedener Dermatika stark differieren.

Für die Praxis ist relevant, dass sich solche Unterschiede nicht auf Laborformulierungen beschränken, sondern dass auch Handelspräparate mit demselben Wirkstoff und derselben Dosierung große Unterschiede aufweisen können. Gut dokumentierte Beispiele sind topische Corticosteroid- und Ibuprofenpräparate [9 – 12].

Aciclovir-Cremes gegen Lippenherpes

Der Erfolg der topischen Therapie des rezidivierenden Herpes labialis mit dem Nukleosidanalogon Aciclovir hängt wesentlich von dem Ausmaß und der Geschwindigkeit der Penetration des Wirkstoffs durch die Hornschicht ab. Diese Beobachtung lässt sich mit der Krankheitsursache (Viren) und dem Wirkprinzip (antiviral) erklären [13, 14]:

  • Die antivirale Therapie zielt auf die Hemmung der Virusreplikation im frühen Stadium der Infektion ab.
  • Die Virusreplikation erfolgt hauptsächlich in der Basalschicht der Epidermis.

Bei einer verzögerten oder quantitativ verminderten Hautpenetration des Aciclovir werden die inhibitorischen Konzentrationen in der basalen Epidermis erst zu spät oder unter Umständen überhaupt nicht erreicht, was zu signifikant schlechteren therapeutischen Ergebnissen führt. Der gewünschte klinische Effekt ist deshalb nur von Präparaten zu erwarten, die eine gute Freisetzung und Hautpenetration des Aciclovir gewährleisten [15].

Optimierung der galenischen Grundlage

Bereits nach den ersten Fehlschlägen der topischen Therapie des Lippenherpes mit einer Aciclovir-Salbe wurden verschiedene galenische Zubereitungen mit In-vitro- und In-vivo-Modellen intensiv untersucht, um die Zusammenhänge zwischen der Hautpenetration und dem Behandlungsergebnis zu klären [16 – 18].

Aus einer Polyethylensalbe penetrierte Aciclovir nur sehr langsam die Haut, und auch mit 10%iger Wirkstoffkonzentration konnte kein klinischer Effekt erreicht werden [19, 20]. In Versuchen an Meerschweinchen zeigten Zubereitungen mit schlechter In-vitro-Penetration nur dann einen Behandlungseffekt, wenn die Haut im Rahmen der Virusinokulation verletzt war; denn dies erleichterte das Eindringen des Wirkstoffs [16].

In verschiedenen Experimenten wurde versucht, mit verschiedenen Penetrationsbeschleunigern die Verfügbarkeit des Aciclovir in der Haut zu verbessern [16, 21]. Dabei erwies sich Propylenglykol nur dann als geeignet, wenn es in ausreichender Konzentration in der Grundlage vorhanden ist. Diese Erkenntnisse führten zur Patentierung von Aciclovir-haltigen topischen O/W-Zubereitungen mit einem Propylenglykolgehalt von mindestens 30% [28].

In-vitro-Vergleich von Aciclovir-Handelspräparaten

In Deutschland, wo das Patent für den Wirkstoff Aciclovir vor zehn Jahren ablief, sind nunmehr über 70 Aciclovir-haltige Cremes zur Behandlung des Lippenherpes zugelassen [29]. Allerdings beruhen die Zulassungen der Generika auch heute noch kaum auf klinischem Datenmaterial, da bei Topika solche Nachweise für Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bisher in der Regel nicht gefordert wurden [22].

Um abzuschätzen, ob es zwischen den Präparaten therapeutische Unterschiede gibt, wurde die Hautpenetration von Aciclovir aus drei verschiedenen Zubereitungen (Zovirax®; Aciclostad®; Aciclovir Creme Heumann®) in vitro untersucht [23]: Von der Subcutis befreite Hautstücke eines 61-jährigen Spenders wurden zu gepufferten Durchfluss-Diffusionszellen nach Bronaugh präpariert (Abb. 2).

Auf die Oberseite (Stratum corneum) der Hautpräparate wurden jeweils 20 mg Creme/cm2 aufgetragen. Aus der Unterseite (Dermis) wurden nach 3, 7, 12, 18 und 24 Stunden Proben entnommen und deren Aciclovirgehalt gemessen.

Die perkutane Verfügbarkeit von Aciclovir aus der Originalcreme (Zovirax®) war nach 24 Stunden 6,5- bzw. 8,5-mal höher als aus den beiden generischen Cremes (Tab. 2). Dieses Ergebnis ist vermutlich darauf zurückzuführen, dass die Generika einen geringeren Propylenglykolgehalt aufweisen als die Originalcreme. Auch aktuelle Untersuchungen einer spanischen Arbeitsgruppe ergaben, dass die In-vitro-Penetration von Aciclovir durch die menschliche Epidermis mit dem Propylenglykolgehalt der Zubereitung statistisch signifikant ansteigt [24].

Therapeutische Unterschiede

Obwohl In-vitro-Tests grundsätzlich kritisch hinsichtlich ihrer Relevanz für die klinische Situation betrachtet werden sollten, geben sie doch Hinweise auf die Bioverfügbarkeit von Präparaten. Im Falle von Aciclovir wurden bereits in der Vergangenheit Korrelationen zwischen der in vitro messbaren Hautpenetration und dem Behandlungsergebnis bei Herpes labialis festgestellt. Für Zubereitungen, die klinisch unwirksam waren, wurde auch in vitro eine geringe Hautpenetration des Aciclovir gefunden.

Die Beobachtung, dass beim Menschen UV-induzierte Herpesläsionen durch eine hydrophile propylenglykolreiche Aciclovir-Creme um 33% reduziert werden konnten, während eine leicht modifizierte Creme selbst bei 8u täglicher Anwendung ohne Effekt blieb, zeigt die Sensibilität des fein abgestimmten Systems zwischen Wirkstoff, galenischer Grundlage und den indikationsbedingten Gegebenheiten [25].

Die Wirksamkeit einer propylenglykolreichen Aciclovir-Creme gegen rezidivierenden Herpes labialis wurde kürzlich mit zwei plazebokontrollierten Studien an mehr als 1300 Patienten erneut bestätigt. Die Verkürzung der Herpes-Episoden gegenüber der Behandlung mit der wirkstofffreien Grundlage zeigte sich unabhängig davon, ob die Therapie möglichst früh, also im Prodromal- bzw. Erythemstadium, oder später im Papel- oder Bläschenstadium gestartet wurde [26].

Da offensichtlich die rasche und ausreichende Bereitstellung des Aciclovir in der basalen Epidermis für den Therapieerfolg entscheidend ist, können solche in vitro nachweisbaren Unterschiede durchaus therapeutisch relevant sein. Letztendlich geben jedoch nur geeignete klinische Studien sichere Auskunft über die Wirksamkeit einer jeweiligen Zubereitung.

Fazit

Für viele Arzneistoffe stellt das Schutzorgan Haut zunächst eine unüberwindliche Barriere dar, insbesondere dann, wenn die Therapie bei noch unbeschädigter Hornschicht erfolgt. Substanzspezifische Faktoren wie Löslichkeit und Verteilungskoeffizient sowie grundlagenspezifische Kriterien wie Phasenlage und Viskosität nehmen wesentlichen Einfluss auf die Bereitstellung des Wirkstoffs in der Haut.

Mit der Entwicklung spezieller komplexer galenischer Grundlagen wird den jeweiligen Anforderungen hinsichtlich des Wirkstoffs und der Indikation Rechnung getragen. Mithilfe mannigfaltiger Hilfsstoffe lassen sich die Applizierbarkeit, Stabilität, Freigabe und Penetration des Wirkstoffs selbst innerhalb der gleichen Darreichungsform modulieren.

Entsprechend vertreten sowohl die Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft als auch die Gesellschaft für Dermopharmazie die Auffassung, dass die Austauschbarkeit von Topika nicht über die Gleichheit von Wirkstoff, Wirkstärke und Darreichungsform, sondern nur über In-vivo-Vergleichsstudien beurteilt werden kann. Diese liegen in der Regel nur für die Originalpräparate vor, da in der Vergangenheit für topische Generika im Zulassungsverfahren klinische Studien nicht grundsätzlich gefordert wurden [22, 27].

Wie hier am Beispiel von Aciclovir gezeigt wurde, unterscheidet sich bei verschiedenen Handelspräparaten die Wirkstoffpenetration in vitro erheblich. Da die Therapie des Lippenherpes meist beginnt, wenn die Hauptbarriere noch intakt ist, und da ihr Erfolg davon abhängt, dass die Virusreplikation in der basalen Epidermis so schnell wie möglich gestoppt wird, könnten solche Unterschiede zur therapeutischen Inäquivalenz verschiedener Handelspräparate führen.

Deshalb sind die klinischen Wirksamkeitsbelege, die für eine bestimmte Zubereitung vorliegen, nur dann auf eine andere übertragbar, wenn wenigstens biopharmazeutische Daten die Ähnlichkeit beider Formulierungen zeigen.

Bei Dermatika können bereits geringe Abweichungen der Zubereitung Freisetzung und Penetration des Wirkstoffs in die Haut beeinflussen. Daher ist die therapeutische Äquivalenz von Originalpräparat und Generikum selbst bei Übereinstimmung von Wirkstoff, Wirkstärke und Darreichungsform nicht zwangsläufig gegeben. Auch die Hautpenetration des gegen Lippenherpes häufig eingesetzten Wirkstoffs Aciclovir ist von der Zusammensetzung der Grundlage abhängig. Die Unterschiede in der Bioverfügbarkeit wirken sich auf die Wirksamkeit der jeweiligen Arzneimittel aus.

Einflüsse auf Verteilung, Freisetzung und Hautpenetration von Topika

Eigenschaften des Wirkstoffs

  • Molekülgröße
  • Diffusionskoeffizient
  • Thermodynamische Aktivität
  • Sättigungslöslichkeit in der Zubereitung
  • Polarität, Lipophilie
  • Verteilungskoeffizient
  • Affinität zur Haut Eigenschaften der Grundlage
  • Lipophilie/ Phasenlage
  • Partikelgröße
  • Rheologie
  • Affinität zur Haut
  • Spreitbarkeit
  • Emulgatoren
  • Penetrationsverbesserer
  • Konservierungsstoffe Eigenschaften der Haut
  • Dicke der Hornschicht
  • Hydratationszustand der Haut
  • Hornschicht geschädigt oder intakt
  • Interaktionen, Metabolisierung

Prüfpräparate

Zovirax® Lippenherpescreme, Charge C067190, GlaxoSmithKline Aciclostad®, Charge 0614, Stada Arzneimittel AG Aciclovir Creme Heumann®, Charge 14316, Heumann Pharma GmbH

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