Arzneimittel und Therapie

Angiogenese-Inhibitoren: Dem Tumor die Blutzufuhr abschneiden

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) gab es im Jahre 2000 weltweit etwa 500 000 Fälle von kolorektalem Karzinom. In den USA ist nur noch der Lungenkrebs für zahlenmäßig mehr krebsbedingte Todesfälle verantwortlich. Neue Hoffnung für Patienten mit metastasiertem Dickdarmkrebs bietet die Substanz PTK787/ZK 222584, die von den Firmen Schering und Novartis gemeinsam entwickelt wurde und sich seit etwa einem Jahr in der Phase-III-Prüfung befindet.

Für die Sauerstoffversorgung wachsender Tumoren ist eine ausreichende Vaskularisierung notwendig. Da ein Tumor selbst keine Blutgefäße bilden kann, sezerniert er verschiedene Wachstumsfaktoren, um in der Umgebung befindliches Gewebe zur Gefäßneubildung (Angiogenese) zu veranlassen.

Rezeptor-Aktivierung blockiert

Zu diesen Wachstumsfaktoren zählen auch die vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren (Vascular Endothelial Growth Factors, VEGF). Nachdem VEGF mit einem transmembranalen, an eine Tyrosinkinase gekoppelten Rezeptor eine Bindung eingegangen ist, kommt es zur Phosphorylierung der intrazellulär befindlichen Tyrosinkinase.

Damit wird eine Signaltransduktion in den Zellkern eingeleitet, die dann zur Synthese von Proteinen für die Angiogenese führt. Bei PTK787/ZK 222584 handelt es sich um ein relativ kleines Molekül, das die Phosphorylierung der Tyrosinkinase und damit die weitere Signaltransduktion verhindert. In verschiedenen Tumor-Modellen konnte gezeigt werden, dass die Substanz nach oraler Verabreichung die Dichte von Mikro-Blutgefäßen verringern, das Tumorwachstum hemmen und die Zahl der Metastasen substanziell vermindern kann.

Phase-III-Studien angelaufen

Ob sich diese vielversprechenden Ergebnisse auch auf Patienten mit metastasierten kolorektalen Karzinomen übertragen lassen, wird seit Januar 2003 in den beiden randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten multinationalen Phase-III-Studien CONFIRM 1 und CONFIRM 2 überprüft.

Die CONFIRM 1-Studie (Colorectal Oral Therapy for the Inhibition of Angiogenesis and Retarding of Metastases in First-line) prüft die mögliche Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens bei nicht vorbehandelten Patienten mit kolorektalem Karzinom. Dabei wird PTK787/ZK 222584 einmal täglich oral in Kombination mit einer Chemotherapie, bestehend aus Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin (kurz: FOLFOX-4) verabreicht. Die Vergleichsgruppe erhält die FOLFOX-4-Behandlung kombiniert mit Plazebo.

In der CONFIRM 2-Studie (Colorectal Oral Therapy for the Inhibition of Angiogenesis and Retarding of Metastases in Second-line) wird untersucht, welche Vorteile die einmal tägliche orale Gabe von PTK787/ZK 222584 in Kombination mit der FOLFOX-4-Chemotherapie im Vergleich zu FOLFOX-4 plus Plazebo auf das Gesamtüberleben von Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom hat, bei denen nach einer First-line-Chemotherapie auf Irinotecan-Basis ein Fortschreiten der Krankheit festgestellt wurde.

Neue Therapieoption zusätzlich zur Chemotherapie

Die Rekrutierung der Patienten in den über 150 internationalen Prüfzentren ist noch nicht abgeschlossen. In CONFIRM 1 sollen etwa 1090, in CONFIRM 2 etwa 830 Patienten eingeschlossen werden. Wenn sich die bisher positiven Ergebnisse in den Phase-III-Studien bestätigen lassen, bedeutet dies einerseits die Realisierung eines neuen Ansatzes in der Krebstherapie und gleichzeitig zusätzlich zur Standard-Chemotherapie eine neue therapeutische Option für Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom, einer häufig vorkommenden Tumorart.

Quelle

Priv.-Doz. Dr. Udo Vanhoefer, Essen: "PTK787/ZK 222584 – ein innovativer oraler Angiogenese-Inhibitor in der Therapie kolorektaler Karzinome". Vortrag im Rahmen des Satellitensymposiums "Die Zukunft der Krebsbehandlung – Radioimmuntherapie und Anti-Angiogenese", Berlin, 29. Februar 2004, veranstaltet von der MedacSchering Onkologie GmbH, München.

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